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这篇综述聚焦 Myc 家族蛋白在神经内分泌肿瘤（NENs）中的作用。详细阐述了 NENs 的特征、遗传驱动因素，Myc 家族的功能及在多种 NENs 中的角色，还介绍了针对 Myc 家族的治疗策略，为理解 NENs 发病机制和治疗提供重要参考。
1. 神经内分泌肿瘤概述
1.1 神经内分泌肿瘤的特征与分类
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms，NENs）是一类起源于神经内分泌组织的异质性肿瘤。这类肿瘤能调节机体稳态，常表达突触素（Synaptophysin，Syn 或 SYP）和嗜铬粒蛋白 A（Chromogranin A，CgA）等神经内分泌标记物 。NENs 具有神经元和内分泌细胞的特征，部分患者会出现类癌综合征。其肿瘤细胞分化程度差异大，导致组织学、分子和临床特征的异质性。
NENs 可分为神经内分泌瘤（Neuroendocrine Tumors，NETs）和大 / 小细胞神经内分泌癌（Large/Small-cell Neuroendocrine Carcinomas，NECs）。NETs 分化良好，增殖潜力低；NECs 则分化差、增殖高且生长模式紊乱 。NENs 原发肿瘤常见于肺（约 25%）、胃肠道（约 65%）等部位，诊断时多为晚期，部分由遗传疾病引起。
1.2 神经内分泌肿瘤的遗传驱动因素
肿瘤抑制基因失活是 NENs 发生的重要原因。如小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）常伴有关键肿瘤抑制基因 TP53（编码 p53 蛋白）和 RB1（编码 pRB 蛋白）的缺失 。p53 能感知基因组损伤，促进细胞凋亡或周期停滞以修复 DNA，其缺失会阻碍受损细胞的修复或清除，利于肿瘤发生。pRB 及其家族成员可调节 E2F 转录因子，控制细胞周期进程，pRB 缺失会导致细胞周期失控 。此外，胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）与多种肿瘤抑制基因如 MEN1、TSC1/2、NF - 1 和 VHL 等的突变相关 。
除肿瘤抑制基因失活外，原癌基因的激活也参与 NENs 的发展。例如，原癌基因 RET 的突变可导致其持续激活，引发多种神经嵴起源的肿瘤 。CDK5 的异常激活与 PNET 生长有关 。MYC 家族转录因子在 NENs 肿瘤发生中起重要作用，其改变会影响患者生存率，在 SCLC 中，MYC 家族扩增与化疗耐药、肿瘤进展相关 。
1.3 Myc 家族转录因子
Myc 家族转录因子包括 c - Myc、n - Myc 和 l - Myc，在肿瘤发生中具有重要作用。它们在不同组织中特异性表达，c - Myc 最早被发现，是表达最广泛且致癌能力强的成员 。n - Myc 在神经谱系中高表达，l - Myc 在小细胞肺癌中被识别 。Myc 家族成员结构高度保守，都含有基本螺旋 - 环 - 螺旋和亮氨酸拉链区域（BR - HLH - Zip）以及 Myc 盒结构域（MbI/II） 。
Myc 家族蛋白作为转录因子，可直接结合靶基因启动子区域的 E - box 序列，促进基因转录 。它能与 MAX 等辅助因子相互作用，增强与高优先级 E - box 位点的结合 。Myc 的结合模式受其表达水平影响，过表达时会结合低亲和力位点，引发广泛转录变化 。Myc 还与染色质重塑、细胞周期进展、代谢、翻译、核糖体生物发生、血管生成、免疫逃逸和细胞可塑性等过程密切相关。
2. 不同部位神经内分泌肿瘤中的 Myc 家族蛋白
2.1 肺部神经内分泌肿瘤
肺部是 NENs 的常见原发部位，占所有肺癌的 20% 左右 。肺部 NENs 分为高等级的 SCLC 和大细胞神经内分泌癌（Large-cell neuroendocrine cancer，LCNEC），以及低等级的肺类癌（Pulmonary carcinoid tumors，PCs） 。高等级肺部 NETs 中 Myc 家族基因（MYC、MYCN 和 MYCL）扩增更为常见，且与不良预后相关 。
在 SCLC 中，MYC 家族基因扩增是最早发现的复发性基因组改变之一，15 - 20% 的患者肿瘤存在扩增，且化疗后可能获得更多扩增 。MYC 家族基因在 SCLC 肿瘤发生中起重要作用，基因工程小鼠模型显示，Myc 家族基因过表达可加速肿瘤发生 。此外，MYC 家族蛋白还与 SCLC 对化疗的耐药性相关，患者来源的异种移植模型表明，n - Myc 或 l - Myc 的异位表达可导致对顺铂和依托泊苷治疗的耐药 。
LCNEC 是高度异质性肿瘤，其 MYC 家族基因的表达和扩增存在差异 。根据 RB1 基因型可分为不同亚型，不同亚型具有不同的组织学和基因表达模式 。LCNEC 可出现 MYC 家族基因的扩增，且不同亚型中扩增的基因有所不同 。
PCs 中 MYC 家族扩增较少见，其表达水平也明显低于 LCNEC 和 SCLC 。PCs 的复发性基因组改变与 LCNEC 和 SCLC 不同，常见于 SWI/SNF 染色质重塑复合物、MEN1 肿瘤抑制基因和 PIK3CA 等 。
2.2 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
消化系统是 NENs 最常见的发生部位，约 67% 的 NENs 发生于此，其中大部分为胰腺 NENs 。MYC 转录因子家族在胃肠胰腺（gastroenteropancreatic，GEP）NECs 中可能有高达 50% 的扩增 。
胃肠道 NECs（GIS - NECs）是侵袭性恶性肿瘤，与其他胃肠道神经内分泌肿瘤不同。部分非胰腺 GIS - NECs 存在 MYC 或细胞周期蛋白 E1（Cyclin E1，CCNE1）的互斥性扩增，同时伴有 Notch 家族的失活 。
PNETs 是罕见的、生长缓慢的恶性肿瘤，转移会显著降低患者预后 。研究发现，c - Myc 可通过上调血管内皮生长因子 C（Vascular Endothelial Growth Factor C，VEGFC）促进 PNETs 的淋巴管生成、肿瘤生长和转移 。
胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinomas，PDACs）是侵袭性肿瘤，预后差 。c - Myc 在 PDACs 的神经内分泌（NE）谱系可塑性和肿瘤内异质性中起作用，c - Myc 缺失可降低 PDAC 细胞的生存能力，减少其 NE 特征，并使肿瘤对吉西他滨治疗更敏感 。
2.3 泌尿生殖道神经内分泌肿瘤
肾脏原发性 NENs 主要有低分化神经内分泌癌和高分化 NETs（类癌和非典型类癌肿瘤）两种亚型 。低分化神经内分泌癌（Poorly differentiated neuroendocrine carcinomas，PDNECs）罕见，有限的基因组分析显示存在 TP53 缺失和 MYC 基因扩增，提示 MYC 可能支持肿瘤的高增殖率和基因组进化 。高分化神经内分泌肿瘤（Carcinoids）的突变谱不明确，有研究发现其存在 MYC 等基因的突变，暗示 MYC 调节和 PI3K - AKT - mTOR 信号通路可能在其中起作用 。
前列腺癌中，前列腺腺癌（Prostate Adenocarcinoma，PAC）是最常见的类型，雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期或转移性 PAC 的主要治疗方法，但常出现耐药，导致去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC） 。部分 CRPC 患者会发展为小细胞神经内分泌前列腺癌（Neuroendocrine Prostate Cancer，NEPC），n - Myc 是 NEPC 表型的重要驱动因素，其基因扩增和过表达在 NEPC 肿瘤中常见 。n - Myc 与 AKT 在 NEPC 发展中功能相关，抑制 AKT1 可降低 n - Myc 蛋白水平 。此外，AURKA 与 n - Myc 在 NEPC 中存在合作，靶向 AURKA 可抑制 NEPC 肿瘤生长 。
2.4 神经母细胞瘤
神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是常见的儿童颅外实体瘤，起源于神经嵴细胞 。MYCN 基因状态是 NB 最重要的预后标志物，其高扩增是常见的基因异常，与高风险相关 。非基因组诱导的高水平 c - Myc 在部分高风险 NB 肿瘤中也有发现 。
n - Myc 在 NB 中具有重要作用，它可诱导细胞对凋亡诱导疗法的敏感性 。高 n - Myc 水平会导致细胞内复制和代谢应激增加，使其对凋亡诱导药物更敏感 。例如，n - Myc 可结合并上调促凋亡蛋白 PMAIP1（NOXA）的表达，使细胞对 BCL - 2 抑制剂 Venetoclax 更敏感 。
2.5 n - Myc 与神经母细胞瘤中的铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡方式，由铁依赖性活性氧（ROS）积累导致脂质过氧化介导 。研究发现，n - Myc 可使神经母细胞瘤对铁死亡敏感 。MYCN 扩增的 NB 细胞对 GPX4 遗传靶向最为敏感，这是因为 n - Myc 诱导 ROS 增加，使细胞依赖半胱氨酸和谷胱甘肽来消除 ROS，从而对铁死亡诱导剂（FIs）如 GPX4 抑制剂、system Xc 抑制剂和 GCLC 抑制剂敏感 。
2.6 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（Pheochromocytomas and Paragangliomas，PPGLs）是罕见的神经内分泌肿瘤，由多种基因组异常驱动 。虽然 PPGL 肿瘤中未发现 MYC 异常，但部分患者存在 MYC 结合伙伴 MAX 的突变 。MAX 突变可能会影响 MYC 的活性和基因组结合，且 MYC 在调节神经嵴发育中起重要作用，对 PPGL 肿瘤的发生可能至关重要 。
3. 靶向 Myc 家族的治疗策略
3.1 “不可成药” 的 Myc
Myc 转录因子家族因其在正常细胞和肿瘤细胞中均促进生长信号，且结构保守、缺乏酶口袋、功能域无序、蛋白 - 蛋白相互作用界面大以及核定位等特点，难以被药物靶向 。直接抑制 Myc 可能会对正常组织产生毒性，目前针对 Myc 的药物开发面临诸多挑战 。
3.2 如何靶向 Myc
为了抑制 Myc 的活性，研究人员尝试了多种策略，包括直接抑制和间接抑制 。
直接抑制 Myc 的方法包括开发小分子抑制剂和利用突变蛋白 。小分子抑制剂 MYCi361 及其改进版 MYCi975 可直接靶向 c - Myc，MYCi975 能结合 c - Myc 的 HLH 结构域，促进其磷酸化和降解，抑制肿瘤生长，并与抗 PD - 1 免疫疗法具有协同作用 。Omomyc 是一种能与 Myc 或 MAX 异源二聚化的蛋白，可竞争性结合 E - box 位点，抑制 Myc 驱动的转录 。目前，Omomyc 已进入临床试验阶段 。
间接抑制 Myc 的策略主要是靶向 Myc 的相互作用蛋白。例如，BRD4 是一种参与转录和表观遗传调控的蛋白质，与 Myc 转录密切相关 。小分子 BET 抑制剂如 JQ1 可抑制 BRD4 与乙酰化组蛋白的相互作用，从而抑制 Myc 及其靶基因的转录 。PROTACs（Proteolysis-Targeting Chimeras）可利用泛素蛋白酶体降解系统选择性降解 Myc 的相互作用蛋白，如 PROTAC ARV - 771 和 ARV - 825 可分别降解 BET 蛋白，降低 c - Myc 和 n - Myc 的表达 。Aurora 激酶（AURKA/B）与 Myc 相关，抑制 AURKA 可破坏 n - Myc/Aurora A 蛋白复合物，阻止 n - Myc 信号传导和生长 。此外，抑制 ATR/CHK1/WEE1 通路也可影响 Myc 相关的肿瘤细胞。在 NE 恶性肿瘤中，CHK1 的抑制可导致基因组不稳定和细胞凋亡，相关的临床试验正在进行中 。
4. 待解决问题与未来方向
尽管在 Myc 家族蛋白研究方面取得了一定进展，但仍有许多问题有待解决。例如，Myc 在不同神经内分泌癌症中的作用存在相似性，但其具体机制尚不清楚 。此外，Myc 在神经内分泌肿瘤发生和耐药中的分子机制也需进一步研究，需要对 Myc 结合位点进行全局映射，并开展时间序列研究 。
目前，针对 Myc 调节的通路或与之相互作用的蛋白进行药物开发尚未在临床试验中取得成功 。未来，需要继续开发更有效的直接靶向 Myc 家族成员的药物，如 PROTACs 和更具药物友好性的小分子抑制剂 。同时，深入研究 Myc 的上游信号通路，识别其关键调节因子，对于寻找可靶向的神经内分泌肿瘤治疗靶点至关重要 。
