综述：先天免疫细胞在皮肤恶性肿瘤中调节血管动态的作用

这篇综述深入探讨了先天免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等）通过分泌VEGF-A/C、IL-17、TGF-β等因子调控肿瘤血管生成（angiogenesis）和淋巴管生成（lymphangiogenesis）的机制，重点解析了其在皮肤恶性肿瘤（如黑色素瘤、基底细胞癌）微环境中的双重作用，并展望了靶向免疫-血管轴（如VEGFR-2/3、ANGPT2-TIE2通路）联合免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗策略。

　　

1. 引言

皮肤恶性肿瘤的进展高度依赖血管网络的形成。血管生成（angiogenesis）和淋巴管生成（lymphangiogenesis）分别由VEGF-A/VEGFR-2和VEGF-C/VEGFR-3信号轴驱动，而先天免疫细胞是这些因子的重要来源。黑色素瘤（melanoma）等侵袭性肿瘤中，紊乱的血管结构不仅导致缺氧和免疫抑制，还促进转移。研究表明，肿瘤基底部微血管密度增加与患者不良预后显著相关，凸显了血管调控的临床意义。

2. 皮肤与肿瘤血管系统

正常皮肤血管分为真皮乳头层浅表丛和深部血管丛，而肿瘤血管呈现扭曲、渗漏和低周细胞覆盖的特征。这种异常结构源于VEGF-A过表达，其通过下调内皮黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）阻碍免疫细胞浸润。有趣的是，淋巴管在肿瘤边缘扩张，通过引流间质液协助肿瘤细胞扩散至淋巴结，但近期小鼠模型显示淋巴管密度与免疫细胞浸润呈正相关，提示其双面性。

3. VEGF家族及其受体

VEGF家族包含VEGF-A/B/C/D和PlGF，通过VEGFR-1/2/3及神经纤毛蛋白（NRP1/2）调控血管和淋巴管内皮细胞行为。VEGF-A₁₆₅等异构体的基质亲和力差异影响其生物利用度，而VEGF-C经蛋白酶剪切后可同时激活VEGFR-2/3。ANGPT1-TIE2信号维持血管稳定性，而ANGPT2则促进血管重塑，后者在晚期黑色素瘤患者血清中水平升高，与免疫治疗耐药相关。

4. 先天免疫细胞与肿瘤血管系统

4.1 巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M2样表型后，通过分泌VEGF-A、MMP-9和ADM促进血管生成。TIE2⁺巨噬细胞（TEM）是促血管的关键亚群，其活性被ANGPT2增强。脂肪组织中的巨噬群还可通过FABP4-CLEC10A轴加速黑色素瘤血管化。

4.2 髓系抑制细胞（MDSC）

MDSC通过STAT3依赖途径释放VEGF-A和FGF-2，同时抑制T细胞功能。CXCR2拮抗剂SX-682可阻断其募集，增强抗PD-1疗效。

4.3 中性粒细胞

N2型中性粒细胞通过CXCL5募集形成淋巴管周簇，促进黑色素瘤淋巴结转移。IFN-β缺陷模型中，中性粒细胞高表达VEGF-A和c-Myc，驱动血管异常。

4.7 树突细胞（DC）

缺氧条件下，DC分泌VEGF-A并分化为内皮样细胞，直接参与血管形成。TLR2激活的DC通过IL-6/IL-10-STAT3轴促进免疫抑制。

4.9 γδT与NKT细胞

γδT17细胞通过IL-17-STAT3通路招募MDSC，而NKT细胞经α-GalCer激活后分泌IFN-γ，抑制内皮增殖。

4.10 治疗靶点

CAR-Ms（如靶向CSPG4的CT-0508）和STING激动剂（如ONM-501）可重塑血管并增强T细胞浸润。临床前数据显示，抗ANGPT2/VEGF双特异性抗体联合PD-1阻断显著抑制黑色素瘤生长。

5. 讨论

血管正常化窗口期短和淋巴管双重作用是治疗难点。单细胞测序揭示TAM异质性提示需精准靶向策略。未来需探索时序组合疗法（如先抗VEGF后ICI）以平衡免疫激活与转移风险。