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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）的免疫治疗。介绍了免疫检查点抑制剂（ICIs）单药、联合及与局部区域疗法联用的进展，总结预测 ICIs 疗效和免疫相关不良事件（irAEs）的指标与标志物，为临床研究和个性化治疗提供参考。
肝细胞癌（HCC）概述与治疗现状
肝细胞癌（HCC）是全球范围内严峻的健康挑战，在癌症相关死亡原因中位列第三，发病率位居第六。原发性肝癌（PLC）里，HCC 约占 90%。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统是常用的临床工具，不同分期患者的中位生存时间差异明显。早期 HCC 患者可采用手术治疗，中期多推荐经导管动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC），而晚期患者往往接受靶向治疗（如乐伐替尼）和免疫治疗。不过，终末期患者预期中位生存期仅约 3 个月。
免疫检查点抑制剂（ICIs）在 HCC 治疗中的应用
- ICI 单药治疗：目前，HCC 的单药免疫治疗主要有 PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、PD-L1 抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗）和 CTLA-4 抑制剂（伊匹木单抗、曲美木单抗）。肿瘤细胞膜上的 PD-L1 与细胞毒性 T 淋巴细胞上的 PD-1 结合，会使肿瘤发生免疫逃逸。PD-L1/PD-1 抑制剂可增强 T 细胞的抗肿瘤活性，CTLA-4 单克隆抗体则主要在 T 细胞发育早期发挥作用。
- ICI 联合治疗：由于 ICI 单药治疗效果有限，联合治疗成为系统治疗的新趋势。不同分子药物联合的协同机制备受关注，联合疗法为晚期 HCC 治疗开辟了新途径。
- ICIs 与局部区域治疗联合：《EASL 肝细胞癌管理临床实践指南（2024 版）》明确了局部区域治疗在 HCC 治疗中的重要地位。局部区域治疗包括介入治疗、放疗和射频消融等，它能破坏肿瘤组织、降低耐药性。ICIs 与局部区域治疗联合，已在多项研究中显示出持久的生存获益。
预测 ICIs 疗效的临床指标和肿瘤标志物
ICI 是治疗 HCC 的关键手段，但部分患者无法获得持续缓解，部分有临床反应的患者还会出现获得性耐药导致疾病进展。因此，寻找可靠的生物标志物来筛选可能从免疫治疗中获益的患者至关重要。已有研究报道了多种潜在的临床指标和肿瘤标志物。
预测免疫相关不良事件（irAEs）的生物标志物
随着 ICIs 在 HCC 治疗中的广泛应用，其安全性受到更多关注。临床发现了超进展疾病和不良反应等安全问题，irAEs 几乎会影响各个器官系统。在治疗前识别 irAEs 的高风险人群和预测指标意义重大。
结论与展望
免疫治疗在晚期 HCC 治疗中应用广泛，但并非对所有患者有效。临床指标和肿瘤标志物对于确定能从免疫治疗中获益的患者至关重要。未来，需要进一步探索和验证这些标志物，推动 HCC 免疫治疗向精准化、个性化方向发展，为患者带来更多生存希望。
