青春期内侧背侧丘脑短暂抑制诱导成年期前额叶功能低下与社会记忆缺陷的神经机制研究

本研究针对青春期内侧背侧丘脑（MD）与内侧前额叶皮层（mPFC）连接异常导致精神疾病和社会行为缺陷的机制问题，通过化学遗传学抑制MD活性，结合电生理、钙成像和行为学分析，发现青春期短暂MD抑制可长期降低MD-mPFC环路兴奋性，损害突触传递并引发社会记忆缺陷，为理解精神疾病中前额叶功能低下（hypofrontality）的发育起源提供了新见解。

　　

青春期是大脑发育的关键窗口期，前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）的成熟过程尤其易受外界干扰。内侧背侧丘脑（Mediodorsal Thalamus, MD）作为PFC的主要兴奋性输入来源，其发育异常与精神分裂症等疾病中常见的社会认知障碍密切相关。然而，青春期MD活动如何塑造PFC神经环路并影响成年社会行为，仍是未解之谜。

针对这一问题，复旦大学和德雷克塞尔大学的研究团队在《Biological Psychiatry Global Open Science》发表了一项开创性研究。他们发现，仅在青春期早期（出生后35-42天）短暂抑制MD活性，即可导致成年小鼠出现持久的社会记忆缺陷。这种缺陷伴随着MD和PFC锥体神经元（Pyramidal Neurons, PNs）兴奋性降低、突触传递效率下降，以及前额叶网络活动同步性异常。尤为重要的是，生长抑素阳性中间神经元（Somatostatin⁺ Interneurons, SST-INs）表现出独特的可塑性变化，而小清蛋白阳性中间神经元（Parvalbumin⁺ Interneurons, PV-INs）则保持稳定，揭示了不同抑制性神经元亚型对发育扰动的差异性响应。

研究团队采用了多学科交叉的技术路线：通过化学遗传学（DREADDs）在特定时间窗抑制MD活性；利用三光子显微镜进行深层前额叶钙成像；结合全细胞膜片钳技术分析MD-mPFC环路的电生理特性；采用三室社交行为范式评估社会记忆功能。

研究结果可分为四个关键发现：

1. 青春期MD抑制导致成年社会记忆缺陷：行为实验显示，尽管MD抑制组小鼠保留基本社交偏好，但无法区分熟悉与陌生小鼠，表明特异性社会记忆受损。
2. MD-mPFC环路兴奋性长期降低：电生理记录发现，成年期MD和PFC锥体神经元的动作电位发放频率显著下降，且AMPA/NMDA受体比值持续降低，提示突触效能减弱。
3. 前额叶网络活动异常：钙成像显示抑制组小鼠mPFC自发钙活动幅度降低，神经元群体相关性先降后升，反映网络同步性紊乱。
4. SST-INs特异性可塑性变化：SST-INs在青春期出现短暂兴奋性增强和AMPA/NMDA比值升高，而PV-INs保持稳定，表明抑制性微环路存在亚型特异性重塑。

这项研究的重要意义在于首次阐明了青春期MD活动对PFC功能成熟的时序特异性调控。短暂MD抑制即可通过"多米诺骨牌效应"引发持久的突触重塑和网络功能障碍，这为理解精神疾病中前额叶功能低下（hypofrontality）的发育起源提供了新机制。特别值得注意的是，SST-INs与PV-INs对MD输入的不同依赖性，暗示精神疾病中GABA能中间神经元异常可能存在亚型特异性病理机制。该发现不仅深化了对社交障碍神经基础的认识，也为开发针对特定神经环路的时间窗干预策略提供了理论依据。