红树林源真菌Penicillium sp. DM27中吡咯烷衍生物Penicipyrrolidines A-N的发现及其抗肾纤维化机制研究

来自红树林源真菌Penicillium sp. DM27的研究团队，通过分离鉴定19种新型化合物（含3对哌啶酮/2对吡咯烷酮对映体及9种吡咯烷衍生物），发现化合物11能通过靶向ADAM17抑制TGF-β1诱导的上皮-间质转化(EMT)和成纤维细胞活化。分子对接显示其与ADAM17具有高结合亲和力，为肾纤维化治疗提供潜在候选药物。

　　

红树林来源真菌Penicillium sp. DM27的代谢产物研究中，科研人员成功分离出19种结构新颖的化合物，包括3对哌啶酮对映体(±)-1至(±)-3、2对吡咯烷酮对映体(±)-4/(±)-5以及9个吡咯烷衍生物6-14。通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRESIMS)、实验与计算电子圆二色谱(ECD)及改良Mosher法等技术手段，全面解析了这些化合物的立体构型。

值得注意的是，化合物11在TGF-β₁刺激的HK-2肾小管上皮细胞中展现出显著抑制上皮-间质转化(EMT)的活性，同时能阻断NIH-3T3成纤维细胞的异常活化。分子模拟实验揭示，该化合物可与去整合素金属蛋白酶17(ADAM17)精准对接，结合自由能计算显示其具有优异的负结合亲和力。更引人注目的是，在慢病毒介导的ADAM17过表达模型中，化合物11能有效逆转由此引发的肾小管EMT进程。这些发现为吡咯烷类化合物作为抗肾纤维化药物的开发提供了重要理论依据。