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这篇综述聚焦慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）后肺炎发生风险。通过对相关临床试验的系统评价与荟萃分析，发现不同 BTKi 治疗下肺炎发生率无显著差异，且复发 / 难治性 CLL 患者肺炎发生率更高。
引言
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为 B 细胞受体（BCR）信号通路的下游介质，对 B 细胞的增殖和分化至关重要。它在 B 细胞白血病和淋巴瘤的发展中起到促进作用，参与慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞向微环境的归巢和黏附，进而支持其存活和增殖。
CLL 是成人中最常见的白血病类型，由于 BCR 在 CLL 肿瘤细胞存活中的关键作用，BTK 成为治疗 CLL 的重要靶点。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种 BTK 抑制剂（BTKi）用于 CLL 治疗，包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼和近期获批的培妥布替尼。
CLL 患者本身就易发生感染，其中低丙种球蛋白血症是感染发生率增加的主要因素。BTKi 治疗虽能对抗癌症，但也会增加感染风险。第二代 BTKi，如阿卡替尼和泽布替尼，与伊布替尼相比，脱靶效应有所减弱，尤其是心血管副作用。然而，不同类型 BTKi 的感染风险，特别是肺炎风险，仍存在不确定性。肺孢子菌肺炎（PJP）和其他真菌感染风险在 BTKi 治疗时也有所增加，CLL 指南因数据有限，对 PJP 预防的建议并不明确，各机构的预防措施也存在差异。因此，评估 CLL 患者使用 BTKi 单药治疗时肺炎（包括 PJP 和其他真菌性肺炎）的发生率，并比较不同 BTKi 之间的差异很有必要。
材料和方法
- 搜索策略：两名独立研究人员从 MEDLINE、Embase 和 CENTRAL 数据库中检索自建立至 2023 年 6 月 30 日的临床试验，搜索词涵盖 CLL、BTKi 和肺炎相关术语。
- 选择标准和质量评估：符合条件的研究须为 I、II 或 III 期临床试验，使用共价 BTKi（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）治疗 CLL 患者，且需报告患者总数及至少一种关注结局（任何等级肺炎、≥3 级肺炎、真菌性肺炎和 PJP）的患者数量，依据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 进行判断。研究团队成员进行两轮筛选（标题和摘要筛选、全文筛选），分歧由资深作者裁决。同时，使用 Jadad 量表评估研究的偏倚风险。
- 数据提取：采用标准化数据提取表，收集第一作者姓氏、研究阶段、BTKi 治疗组患者数量、年龄、主要纳入和排除标准、使用的 BTKi 类型以及治疗背景（初治或复发 / 难治性）等信息。
- 统计分析：运用 R “meta” 包版本 6.5 - 0 进行统计分析。通过逆方差法和随机效应模型计算各结局的合并发生率及 95% 置信区间（CI）。使用 Cochrane Q 检验和I2统计量评估研究的统计异质性，I2值为 0 - 25%、26 - 50%、51 - 75% 和 > 75% 分别表示无、低、中、高异质性。还基于 BTKi 类型（伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼）和治疗史（初治和复发 / 难治性）进行亚组分析，并通过森林图直观判断是否存在发表偏倚。
结果
- 搜索结果：从三大数据库检索到 4755 项关于 BTKi 的研究，排除 3072 项未涉及 CLL 的研究后，剩余 1683 项进行标题审查。再排除 1302 项标题不符合纳入标准的研究，381 项进入深入审查，最终 18 项临床试验的 20 个 BTKi 单药治疗组符合荟萃分析要求。其中，阿卡替尼、伊布替尼和泽布替尼分别有 7、9 和 4 个治疗组。在治疗结局方面，16 个和 19 个治疗组分别报告了任何等级和≥3 级肺炎，4 个和 6 个治疗组报告了真菌性肺炎和 PJP。治疗线别上，7 项研究在初治患者中开展，9 项在复发 / 难治性患者中开展，2 项包含两种情况。
- 任何等级和≥3 级肺炎的发生率：接受任何 BTKi 治疗的 CLL 患者中，任何等级肺炎的合并发生率为 13%（95% CI 10 - 16%，I2=80%）。第一代 BTKi 伊布替尼治疗组的合并发生率为 13%（95% CI 9 - 19%，I2=82%），第二代 BTKi 阿卡替尼和泽布替尼治疗组分别为 15%（95% CI 10 - 21%，I2=73%）和 11%（95% CI 6 - 21%，I2=82%），不同 BTKi 治疗组间任何等级肺炎发生率无显著差异（p=0.61）。
对于≥3 级肺炎，任何 BTKi 治疗的合并发生率为 8%（95% CI 6 - 10%，I2=68%）。伊布替尼治疗组为 9%（95% CI 7 - 12%，I2=63%），阿卡替尼和泽布替尼治疗组分别为 9%（95% CI 6 - 14%，I2=56%）和 5%（95% CI 3 - 10%，I2=78%），不同 BTKi 治疗组间≥3 级肺炎发生率也无显著差异（p=0.30）。
- 亚组分析（治疗背景）：基于治疗背景的亚组分析显示，BTKi 用于 CLL 一线治疗时，任何等级肺炎的合并发生率为 7%（95% CI 5 - 9%，I2=0%），复发 / 难治性治疗时显著升高至 15%（95% CI 13 - 18%，I2=70%），差异有统计学意义（p<0.01）。
对于≥3 级肺炎，一线治疗时合并发生率为 5%（95% CI 3 - 9%，I2=78%），复发 / 难治性治疗时为 10%（95% CI 8 - 12%，I2=51%），复发 / 难治性治疗组显著更高（p=0.04）。
- 真菌性肺炎和 PJP 的发生率：PJP 和其他真菌性肺炎的合并发生率均为 1%（95% CI 0 - 2%，I2=10%和I2=0%）。
- 发表偏倚的确定：通过漏斗图判断发表偏倚，直观观察显示漏斗图较为对称，未提示存在发表偏倚。
讨论
研究表明，第二代 BTKi 与第一代 BTKi 在治疗 CLL 时，任何等级或至少 3 级肺炎的发生率无显著差异。尽管第二代 BTKi 对 BTK 的抑制更具选择性，但仍会调节固有免疫和适应性免疫，感染风险与第一代 BTKi 相当，因此肺炎风险可能不是选择 BTKi 的关键因素。
值得注意的是，与传统化疗方法相比，基于 BTKi 的 CLL 治疗方案感染风险更低，包括上呼吸道感染和肺炎。然而，复发 / 难治性 CLL 患者接受 BTKi 治疗时肺炎发生率高于初治患者。这可能是由于复发 / 难治性 CLL 患者存在补体功能障碍和进行性免疫缺陷（IgG 和 IgA 水平降低）。
真菌性肺炎（包括 PJP）在 CLL 患者中并不常见，亚组分析也未发现不同 BTKi 之间存在差异。有研究指出，接受伊布替尼或阿卡替尼治疗的患者中，不到 50% 接受了 PJP 预防，且即使未预防，PJP 肺炎的总体发生率也较低，暗示对于接受 BTKi 治疗的 CLL 患者，常规 PJP 预防可能并非必要。但也有研究认为，虽然 BTKi 治疗时 PJP 肺炎和其他侵袭性真菌感染发生率较低，但仍需确定高危患者并采取成本效益高的干预措施。
结论和未来方向
肺炎是 BTKi 治疗的重要感染并发症，预防策略、患者的早期检测和分类以及适当的医疗管理，可能改善接受 BTKi 治疗的 CLL 患者的预后。真菌性肺炎在 CLL 患者使用 BTKi 时并不常见，虽然 CLL 患者仍在接受 PJP 预防，但其确切的风险 - 效益比尚不清楚。目前批准的共价 BTKi 肺炎风险相似，可能不是选择药物的决定因素。
目前有多种共价 BTKi 正在临床试验中研究，若获批用于 CLL 治疗，研究其肺炎风险将很有意义。此外，非共价 BTKi 如培妥布替尼也可与其他 BTKi 进行肺炎风险比较。未来研究还可对比 BTKi 治疗与维奈克拉治疗时肺炎等感染的发生率，明确 BTKi 与维奈克拉及抗 CD20 抗体联合治疗的总体感染风险。
