脓毒症儿童美罗培南药代动力学变异与肾功能生物标志物的相关性研究：基于群体药动学模型的评估

本研究针对脓毒症儿童因肾功能波动（从ARC到AKI）导致美罗培南（meropenem）暴露量不稳定的临床难题，通过前瞻性队列设计，结合群体药动学（pop-PK）模型与肾功能生物标志物（SCr、SCys、SNgal）分析，揭示了脓毒症患儿V1-MERO和CLMERO显著降低且变异度高的特征。结果为脓毒症儿童个体化给药提供了关键依据，强调需动态监测GFR和血药浓度以确保疗效与安全性。

　　

脓毒症是儿童重症监护病房（PICU）中威胁生命的常见疾病，而抗生素治疗的成功与否直接关系到患儿的生存率。美罗培南作为广谱碳青霉烯类抗生素，其疗效高度依赖药代动力学（PK）参数的稳定性。然而，脓毒症患儿常伴随肾功能剧烈波动——从急性肾损伤（AKI）到增强肾清除（ARC），导致传统基于血清肌酐（SCr）的给药方案难以实现有效暴露。更棘手的是，现有研究多聚焦于成人或非脓毒症儿童，缺乏针对这一特殊群体的精准数据。

为解决这一临床困境，美国加州大学圣地亚哥分校等机构的研究团队开展了一项前瞻性队列研究，通过整合群体药动学（pop-PK）模型与新型肾功能标志物（胱抑素C/SCys、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白/SNgal），首次系统评估了脓毒症儿童中美罗培南分布容积（V_1-MERO）和清除率（CL_MERO）的变异特征。相关成果发表于《Clinical Pharmacokinetics》，为个体化给药提供了重要循证依据。

研究采用多中心协作模式，纳入2019-2023年27例PICU患儿（19例脓毒症，8例非脓毒症对照），采集309份血样进行美罗培南浓度检测。关键技术包括：1）LC-MRM-MS法精准定量血药浓度；2）ELISA检测SCys/SNgal等生物标志物；3）NONMEM 7.3构建二室pop-PK模型；4）基于改良Schwartz公式计算估算肾小球滤过率（eGFR-MS）。

研究结果显示：

1. 药动学模型优化：二室模型较一室模型显著改善拟合度（ΔOFV=-33），体重标准化和SCys协变量分别提升V_1-MERO和CL_MERO的预测精度。最终模型显示脓毒症组V_1-MERO中位数0.23 L/kg（范围0.07-0.57），显著低于对照组。
2. 肾功能关联性：CL_MERO与eGFR-MS强相关（r=0.75），脓毒症组清除率降低至0.15 L/h/kg（对照组0.29），且eGFR-MS波动范围达23-365 mL/min/1.73 m²，证实ARC与AKI并存现象。
3. 生物标志物价值：SCys意外成为V_1-MERO关键协变量，提示其可能反映脓毒症相关的体液分布变化；SNgal虽未进入最终模型，但为AKI早期预警提供了潜在标记。

讨论部分指出，该研究首次揭示脓毒症儿童美罗培南PK参数的"双低现象"（低V₁+低CL），打破了既往认为ARC主导药物清除的认知。更值得注意的是，eGFR-MS在脓毒症组呈现超高变异度（CV>80%），强烈支持临床需每日监测肾功能。作者建议未来结合蒙特卡洛模拟优化给药策略，尤其针对MIC>4μg/mL的高耐药病原体。

这项研究的突破性在于：1）建立了首个整合SCys的儿童脓毒症pop-PK模型；2）证实传统基于体重的给药方案可能导致脓毒症患儿暴露不足；3）为FDA儿童用药标签更新提供了关键数据。随着精准医学发展，该成果或推动PICU中美罗培南治疗药物监测（TDM）的常规化实施。