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慢性疼痛影响广泛，现有治疗手段存在局限。研究人员开展 fepixnebart（LY3016859）治疗慢性疼痛的群体药代动力学和药效学研究，发现其 2 期剂量方案能有效实现靶点结合，为测试该药物镇痛效果提供依据。
在日常生活中，慢性疼痛就像一个挥之不去的 “恶魔”，折磨着无数人。据统计，2016 年美国约 20.4% 的成年人饱受慢性疼痛困扰，它不仅降低患者生活质量，还带来沉重的社会经济负担。在疼痛治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）通路成为研究热点。此前有临床案例发现，EGFR 抗体拮抗剂或 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂对肿瘤患者有镇痛作用，但因其会引发胃肠道和皮肤病等不良反应，限制了在非肿瘤慢性疼痛患者中的应用。
于是，研究人员将目光投向了 EGFR 的配体 Epiregulin。Epiregulin 在持续激活 EGFR 通路中发挥关键作用，是治疗慢性疼痛的潜在靶点。Fepixnebart（LY3016859）作为一种人源化免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，能与 Epiregulin 和肿瘤生长因子 -α（TGFα）紧密结合，有望成为新型镇痛药，用于治疗多种慢性疼痛，如糖尿病周围神经病变（DPNP）、骨关节炎（OA）和慢性下腰痛（CLBP）。此前早期临床研究表明，fepixnebart 在健康受试者和糖尿病肾病患者中呈现非线性药代动力学特征，但尚未明确其在慢性疼痛患者中的药代动力学和药效学关系，也不清楚 2 期剂量方案能否达到预期的靶点结合水平。
为了解开这些谜团，来自 Eli Lilly and Company 等机构的 Douglas E. James、Jason Bailey 等研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了三项为期 26 周的 2 期概念验证研究数据，这些数据来自 OA、DPNP 和 CLBP 患者（样本队列）。采用非线性混合效应建模软件 NONMEM Version 7.5.0 和 Perl - speaks - NONMEM（PsN; version 4.6.0）进行群体药代动力学和药效学模型分析，同时使用 R 软件进行数据管理、模拟和模型评估 。
在研究结果方面：
- 患者特征与免疫原性：研究共纳入 386 名参与者，年龄 20 - 84 岁，体重 47 - 148kg。在 fepixnebart 治疗组，70 名参与者产生了治疗期间出现的抗药物抗体（ADAs），大多为中和性抗体，且滴度较低。
- 药代动力学和药效学结果：通过分析 2444 个 fepixnebart 浓度数据和 2436 个 fepixnebart 结合 Epiregulin 浓度数据，发现 fepixnebart 的药代动力学过程可用两室模型和并行线性 / Michaelis - Menten 消除模型描述。经分析，性别和肾小球滤过率（GFR）对清除率（CL）有显著影响，女性和较高 GFR 与较高 CL 相关；性别和疾病类型对中央室分布容积（Vc）有显著影响，女性Vc大于男性，DPNP 患者Vc低于 CLBP 患者；但这些因素对 fepixnebart 对 Epiregulin 产生半数最大效应时的浓度（EC50）无显著影响。
- 模型应用：利用建立的药代动力学和药效学模型进行模拟，预测在第 8 周（最后一剂 fepixnebart 给药 2 周后），可溶性 Epiregulin 的中位靶点结合率为 92.0%，90% 的预测值在 86.0% - 96.2% 之间，68.5% 的受试者靶点结合率超过 90% 。
综合研究结果和讨论部分，此次研究成功建立了 fepixnebart 和 Epiregulin 的药代动力学和药效学模型。该模型显示，2 期剂量方案（750mg 静脉起始剂量，随后每 2 周 500mg）能使 fepixnebart 在多数患者中实现超过 90% 的可溶性靶点结合，为在 OA、DPNP 和 CLBP 患者中测试 fepixnebart 的镇痛效果提供了有力依据。同时，研究还明确了性别、GFR 和疾病类型等因素对 fepixnebart 药代动力学参数的影响，有助于后续更精准地制定用药方案，为慢性疼痛的治疗开辟了新方向，具有重要的临床意义和应用价值。
