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本文聚焦于 Hippo 通路，探讨其在连接环境信号与生活节奏（POL）相关性状中的关键作用。研究发现，Hippo 通路能整合温度、饮食等环境因素，调控代谢平衡、激素信号传导和生殖时间等。这为理解生物适应环境变化的机制提供了新视角。
引言
生活节奏（POL）理论是生态进化研究的核心框架，不同物种和个体的 POL 策略存在差异，从快速生活史（如快速生长、早繁殖、短寿命）到慢速生活史（如延迟繁殖、长寿、注重体细胞维持）。性成熟时间作为 POL 的关键性状，受环境因素影响，但其分子调控机制尚不完全清楚。Hippo 信号通路作为细胞增殖、凋亡和器官大小的关键调节者，可能是连接 POL 相关性状（如性成熟时间）与环境应激源（如饮食和温度变化）的重要分子途径。
Hippo 通路在性成熟中的作用
Hippo 通路的主要组成部分
YAP（Yes 相关蛋白）和 TAZ（含 PDZ 结合基序的转录共激活因子）是 Hippo 通路的关键组件，通过调节细胞增殖和器官生长来控制发育中的器官大小。在该通路中，激酶级联反应（如 LATS1/2 - MOB1 A/B 和 MST1/2 - SAV1）负责磷酸化 YAP/TAZ，进而调节它们的亚细胞定位和稳定性。此外，VGLL（vestigial - like）家族的转录共因子也是 Hippo 信号通路的重要组成部分，其中 VGLL3 对性成熟的调节作用最为显著。
Hippo 通路在性成熟中的功能
Hippo 信号通路在动物的性成熟过程中起着关键作用，它通过下游效应器 YAP、TAZ 和 VGLL 共因子（如 VGLL3）影响下丘脑 - 垂体 - 性腺（HPG）轴，这是性发育的核心调节轴。在哺乳动物中，YAP 和 TAZ 调节下丘脑 GnRH 的表达，进而影响垂体激素的释放和性腺功能。在果蝇中，该通路与生殖干细胞的增殖和分化相关，对生育能力至关重要；在哺乳动物中，YAP/TAZ 的破坏与性腺异常有关。
Hippo 通路介导的环境对性成熟的影响
在饮食方面，高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖与人类和小鼠的性早熟有关。研究表明，Hippo 通路在细胞和全身代谢中起着重要作用，与饮食诱导的肥胖和代谢变化密切相关。例如，HFD 诱导的小鼠肥胖依赖于 YAP/TAZ，且 HFD 会导致脂肪细胞肥大，这一过程也与 YAP/TAZ 的激活有关。在鱼类中，温度对性成熟的影响较为显著，虽然哺乳动物中相关直接证据有限，但一些研究表明，温度可通过影响生殖器官发育、能量平衡和光周期反应等机制影响性成熟。近期研究发现，Hippo 通路在哺乳动物细胞对冷热环境的适应中发挥着重要作用，在无脊椎动物和脊椎动物中也有研究表明其参与了对温度变化的适应性反应。
POL 相关机制在性成熟时间调控中的作用
生长和代谢调节机制
胰岛素样生长因子 1（IGF - 1）信号通路在调节生长、代谢和生活史特征方面发挥着重要作用，它与生长速率、体型和寿命相关，通过激活 HPG 轴直接调节性成熟时间。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路整合营养、能量和生长信号，在协调生长、代谢和寿命方面起关键作用，可作为 HPG 轴的上游调节因子，通过激活吻素（kisspeptin）神经元来影响青春期的启动和生殖成熟。AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）作为细胞内的能量传感器，在能量缺乏时激活，通过与 HPG 轴的相互作用调节性成熟时间。瘦素（leptin）是一种由脂肪细胞分泌的激素，在调节能量平衡方面起核心作用，也是 HPG 轴激活的关键允许因子，通过刺激 GnRH 的产生和释放来调节性成熟时间。DLK1 - Notch 信号轴在发育调节和能量代谢中具有独特作用，DLK1 作为 Notch 信号通路的非经典配体，参与调节脂肪生成、骨骼生长和神经内分泌功能，对青春期时间的调控有重要作用。
激素调节机制
雌激素受体（ER）信号通路在塑造与 POL 变化相关的生理特征方面发挥着多方面的作用，尤其是在生殖发育方面，对青春期和性成熟的调控至关重要。雄激素受体（AR）信号通路参与协调与 POL 动态相关的生理过程，对 HPG 轴的成熟和青春期时间的调节有重要影响。糖皮质激素受体（GR）信号通路是生理应激反应的关键介质，对 POL 变化有广泛影响，通过抑制 HPG 轴来影响生殖发育，使生物体能够根据环境变化调整生殖发育时间。甲状腺激素（TH）信号通路在调节代谢率、生长和发育过程中起重要作用，与 POL 变化密切相关，对生殖的神经内分泌控制至关重要，影响 GnRH 神经网络的成熟，进而调节性成熟时间。
衰老相关机制
Sirtuin 1（SIRT1）是一种 NAD?依赖的去乙酰化酶，在细胞应激反应、代谢和衰老过程中起重要作用。在生殖时间调控方面，SIRT1 通过调节 HPG 轴，尤其是在能量缺乏状态下，对青春期的启动有重要影响。端粒长度（TL）作为细胞衰老和复制历史的标志，与 POL 变化相关，在一些研究中发现其与性成熟时间存在关联，但目前尚未明确其与 HPG 轴之间的直接机制联系，可能通过影响能量储存和代谢信号间接影响性成熟。
Hippo 通路作为 POL 相关机制的主调节者
Hippo 信号通路可被视为上述 POL 相关机制的主调节者，它能在这些机制的上游发挥作用，调节它们的活性。虽然其在一些 POL 相关性状（如体型和性成熟时间）中的作用已受到越来越多的关注，但其在衰老、长寿等其他生活史特征中的潜在作用仍有待探索。
Hippo 通路与加速衰老相关的 POL 机制的相互作用
IGF - 1 信号通路在生长和发育中至关重要，但慢性升高的 IGF - 1 信号与多种物种的癌症风险增加、应激抵抗降低和寿命缩短有关。研究发现，YAP 与 IGF - 1 受体在转录水平上存在直接调节联系，但这种联系在正常组织生长和生物体水平上仍需进一步研究。mTOR 信号通路的持续激活与细胞衰老、代谢功能障碍和寿命缩短密切相关。Hippo - YAP/TAZ 通路可通过转录上调 mTORC1 来直接调节 mTOR 通路，同时 mTOR 信号的激活也能增强 YAP/TAZ 的功能，两者存在直接且相互的调节关系。AR 信号通路对生长和生殖功能有支持作用，但过度或长期的 AR 活动与促衰老效应相关。Hippo - YAP/TAZ 通路可通过转录增强 AR 表达，也可在蛋白水平上直接抑制 AR，AR 信号反过来可促进 YAP/TAZ 的去磷酸化，增强其活性，两者存在复杂的多层调节关系。GR 信号通路的慢性激活会导致免疫抑制、代谢失衡和加速衰老。YAP/TAZ 与 GR 信号通路在多种组织中存在直接相互作用，既可以抑制 GR 的活性，也可以被 GR 信号诱导激活，两者存在重要的整合点。细胞分裂过程中，端粒逐渐缩短会导致细胞衰老和组织老化。Hippo 通路的共因子 YAP 可直接调节 TERT 转录，促进端粒酶活性和 TL 维持，TAZ 也可通过多种机制调节 TL，同时 TL 缩短可增强 YAP 激活，两者存在双向联系。
Hippo 通路与延缓衰老和长寿相关的 POL 机制的相互作用
AMPK 在低能量条件下被激活，通过促进代谢适应来增强细胞的弹性和生存能力，对延长寿命有重要作用。虽然 Hippo 通路对 AMPK 信号的直接调节尚待明确，但 AMPK 对 Hippo 通路的调节（如通过磷酸化抑制 YAP/TAZ）是两者之间的重要调节联系。SIRT1 在促进长寿方面发挥着重要作用，通过增强 DNA 修复、线粒体功能和抗氧化防御来延缓衰老。Hippo 通路可通过 YAP/TAZ 直接影响 SIRT1 的活性，同时 YAP 本身也是 SIRT1 介导的去乙酰化的靶点，两者存在相互调节关系。ER 信号通路与寿命延长有关，尤其是在女性中。研究发现，YAP 可直接抑制 ERα 的转录，而 ER 信号也可通过促进 YAP 的磷酸化来抑制其活性，但这种相互抑制在正常生理条件下是否成立尚不清楚。TH 信号在维持代谢率、产热和组织稳态方面至关重要，且与延长寿命相关。Hippo 通路通过 TAZ 及其下游靶点 PAX8 对甲状腺的发育和甲状腺激素的生物合成至关重要，但这些调节联系在生态和生活史背景下的功能仍需进一步研究。瘦素信号在维持葡萄糖稳态、减少脂质积累和预防与年龄相关的代谢衰退方面发挥着重要作用。研究表明，Hippo - YAP/TAZ 可作为瘦素信号的上游调节因子，直接结合瘦素基因的上游增强子位点，上调其表达，但这种调节联系在不同物种和环境变化中的普遍性仍需探索。DLK1 - Notch 信号通路参与干细胞的静止和再生能力的调节，对延缓与年龄相关的衰退至关重要。在脂肪细胞增殖过程中，Hippo 通路通过 YAP/TAZ 介导的 DLK1 转录调控与 Notch 信号级联直接交叉，表明 Hippo - YAP/TAZ 调节轴在 DLK1 - Notch 依赖的能量平衡和代谢调节中可能发挥重要作用。
Hippo 通路与其他影响衰老的机制的相互作用
DNA 甲基化是一种关键的表观遗传机制，在衰老过程中起着高度依赖于环境的作用。Hippo 通路的组件（如 YAP/TAZ）可影响 DNA 甲基转移酶的活性和染色质的可及性，进而影响衰老轨迹，且 DNA 甲基化相关因子也与性成熟和长寿的调节有关。RNA 甲基化（如 N6 - 甲基腺苷（m6A）修饰）是基因表达、RNA 稳定性和翻译效率的新兴调节因子，对衰老有不同的影响。Hippo 通路与 RNA 甲基化过程相互关联，YAP/TAZ 的活性可直接受到 m6A 甲基化过程（如通过 FTO 和 METTL3）的影响，从而将 Hippo 通路与环境感知和衰老联系起来。微小 RNA（miRNAs）在转录后精细调节基因表达，在衰老过程中发挥着复杂的作用。Hippo 通路既是 miRNAs 的靶点，也是其调节者，YAP/TAZ 可被一些与衰老相关的 miRNAs 直接抑制，同时 YAP 本身也可调节 miRNA 的加工酶，还可直接作为某些 miRNA（如 miR - 29 和 let - 7）的上游调节因子，这些 miRNA 在衰老过程和性成熟时间的调节中发挥着重要作用。
未解决的问题和未来方向
从病理模型到生物体和生态相关性
目前，许多关于 Hippo 通路与 POL 相关机制之间直接调节联系的研究主要在哺乳动物细胞系或病理条件下进行，这些研究结果在正常生理状态下的相关性仍有待验证。未来的实验研究应优先在正常生理条件下验证已知的 Hippo - POL 相互作用，将研究重点从基于细胞的模型转移到整个生物体的研究，扩大研究范围至具有不同生态生活史策略的物种，并研究环境变量如何在生态现实背景下调节 Hippo 信号及其下游靶点。
Hippo 通路作为衰老和长寿的调节者：超越生长和成熟
对 Hippo 信号通路的研究主要集中在其对身体生长和生殖成熟时间的调节上，对其在其他 POL 相关性状（尤其是与衰老和长寿相关的性状）中的作用了解有限。未来研究应将衰老相关性状纳入 Hippo 通路研究，探讨其在能量分配、修复和维持方面的作用，以及在自然条件下对晚年衰退、再生和长寿的影响，这将有助于弥合生物医学发现与生态和进化观点之间的差距。
研究 Hippo 通路在 TL 变化中的作用
与其他与 Hippo 通路相关的机制相比，Hippo 通路在端粒动力学调节中的作用相对未被充分探索。鉴于其在细胞增殖、生长调节和端粒维持方面的作用，Hippo 信号通路是未来在生态进化背景下研究 TL 动态的有前景的候选对象。研究其与环境变化、TL 调节和生殖时间之间的关系，以及物种特异性差异，将有助于进一步阐明 Hippo 通路的进化意义。
需要平衡的研究扩展
虽然越来越多的证据表明 Hippo 通路是 POL 相关性状分子机制的关键整合者，但其与代谢调节因子、激素信号、表观遗传修饰剂和端粒相关过程等的联系仍未得到充分研究。未来研究应超越相关性发现，采用实验设计来确定因果关系，包括使用 Hippo 组件的功能丧失和功能获得模型，结合非哺乳动物物种和生态相关条件，确保方法和分类的多样性，并鼓励传播阴性结果，以减少发表偏倚，更准确地理解 Hippo 通路与 POL 相关分子系统的相互作用。
