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本文聚焦肝细胞癌（HCC），深入探讨外泌体在其免疫治疗中的作用。外泌体参与肿瘤微环境（TME）免疫调节，影响免疫细胞功能。文中阐述其作为药物载体、肿瘤疫苗的应用及对免疫治疗耐药性的影响，同时分析面临的挑战，极具科研价值。
引言
肝癌是全球重大健康挑战，肝细胞癌（HCC）最为常见，占原发性肝癌约 90%。其恶性程度高、复发率高、治疗手段有限，多数患者确诊时已至晚期，5 年生存率仅约 24%。系统治疗虽有多种药物，但疗效有限且易产生耐药性。
癌症免疫疗法可增强抗肿瘤免疫反应，但在 HCC 治疗中，受肿瘤微环境（TME）影响，存在免疫逃逸和耐药问题。TME 包含多种免疫细胞和非细胞成分，对 HCC 进展和免疫逃逸意义重大，是免疫治疗的关键靶点。外泌体（30 - 150nm）参与细胞间通讯，在 HCC 的 TME 塑造中作用关键，其独特性质使其有望成为创新治疗工具。
外泌体的生物发生和功能
细胞在生理和病理状态下均可产生细胞外囊泡（EVs），外泌体是其中一类，大小约 30 - 150nm，在旁分泌信号传导和细胞间通讯中至关重要。其生物发生始于细胞膜内陷形成早期内体，再发展为晚期分选内体（LSEs），最终形成多泡体（MVBs）。MVBs 与细胞膜融合释放内含体小泡（ILVs）成为外泌体，携带 DNA、mRNA、非编码 RNA（ncRNAs）、脂质、代谢物和蛋白质等多种物质。
外泌体通过传递这些物质影响受体细胞生物学活性，可启动下游信号通路、诱导表观遗传修饰、促进膜融合激活细胞内信号，在癌症、心血管疾病等多种疾病中发挥作用，且作为天然药物递送系统，具有低免疫原性、高稳定性等优势。
外泌体在免疫反应和癌症免疫治疗中的调节作用
外泌体可通过多种方式调节免疫反应。肿瘤来源的外泌体（TEXs）能促进免疫抑制，如外泌体表面的程序性死亡配体 1（PD-L1）与 T 细胞表面的程序性死亡受体 1（PD-1）结合，抑制 T 细胞功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。TEXs 还可通过重编程 T 细胞能量代谢抑制其功能，如外泌体中的白细胞介素 - 8（IL-8）可下调糖酵解酶，抑制 CD8+ T 细胞增殖。
此外，外泌体与多种免疫细胞相互作用调节 TME，如膀胱癌细胞来源的外泌体 circRNA_0013936 可促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能。同时，不同信号通路参与外泌体中免疫抑制或免疫刺激物质的分选，转化生长因子 -β（TGF-β）通路与免疫抑制相关，核因子 -κB（NF-κB）通路与免疫刺激相关。
外泌体在 HCC 免疫反应中的调节作用
HCC 的 TME 具有独特特征，免疫细胞和分子促进肿瘤生长，削弱细胞毒性免疫反应。TEXs 在 TME 中作为免疫调节剂，促进肿瘤细胞与免疫细胞相互作用，推动免疫逃逸和肿瘤进展。
TEXs 及其携带的 miR-200b-3p 可诱导巨噬细胞向 M2 型极化，促进 HCC 进展；TEXs 分泌的 PCED1B-AS1 可增强肿瘤细胞 PD-L1 表达，抑制 T 细胞功能。缺氧在 HCC 肿瘤形成中起关键作用，缺氧肿瘤细胞分泌的外泌体可促进 M2 巨噬细胞极化，抑制 CD8+ T 细胞功能。内质网（ER）应激也会影响 HCC 的免疫反应，ER 应激的肿瘤细胞分泌的外泌体可激活 STAT3 通路，调节巨噬细胞功能。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）来源的外泌体同样参与 HCC 免疫调节，促进肿瘤细胞增殖和免疫逃逸。
外泌体在 HCC 免疫治疗中的应用
外泌体作为 HCC 免疫治疗的药物递送工具
免疫疗法是 HCC 重要治疗策略，但转移性 HCC 的抑制性 TME 限制其疗效。工程化外泌体作为 “天然纳米颗粒” 药物递送载体备受关注。例如，通过外泌体将靶向 STAT6 的反义寡核苷酸（ASO）递送至巨噬细胞，可将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型，增强抗肿瘤免疫反应；MPDA/ICG 共载的外泌体样纳米颗粒可协同进行肿瘤靶向光免疫治疗，改善治疗效果。
外泌体在肿瘤疫苗中的作用
肿瘤疫苗通过激发患者自身免疫反应治疗癌症。从表达甲胎蛋白（AFP）的树突状细胞（DCs）获取的外泌体可作为纳米疫苗，逆转免疫抑制性 TME；工程化 DC 来源的外泌体与特定肽和蛋白结构域偶联，可增强肿瘤新抗原的交叉呈递和 T 细胞反应，微波消融联合 DC 来源的外泌体疫苗可显著抑制 HCC 肿瘤生长。
外泌体在免疫检查点阻断治疗耐药中的作用
免疫检查点阻断治疗在癌症治疗中取得一定成效，但部分患者存在耐药问题。外泌体可影响免疫治疗效果，肿瘤细胞来源的外泌体 PD-L1 可抑制 T 细胞激活，导致免疫逃逸；外泌体携带的肿瘤相关抗原可干扰抗肿瘤免疫治疗，如 TEXs 包裹的 circCCAR1 可导致 CD8+ T 细胞功能障碍，促进对免疫治疗的耐药性。间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体在免疫调节中发挥重要作用，其对 HCC 免疫治疗的影响有待进一步研究。
基于外泌体的癌症治疗应用面临的挑战
外泌体在疾病诊断和治疗中具有潜力，但应用面临诸多挑战。外泌体生物发生机制复杂，货物分选过程尚不完全清楚，且存在多种亚群，增加了研究难度。目前外泌体分离和表征技术有限，难以有效研究其亚群。
安全性也是外泌体治疗的重要问题，外泌体可能在非靶组织积累，影响治疗效果和安全性。此外，生产足够数量、高纯度的外泌体存在技术困难，成本高昂，限制了其临床应用。肠道微生物群对外泌体治疗 HCC 免疫疗效的影响也有待进一步研究。
结论
HCC 是全球致命癌症之一，传统治疗常因耐药失败，探索创新治疗策略至关重要。外泌体在 HCC 免疫治疗中展现出潜力，可调节 TME 免疫反应，作为药物载体、肿瘤疫苗和免疫治疗耐药调节剂具有应用前景。然而，外泌体治疗 HCC 面临靶向效率低、药物加载和释放技术困难、免疫原性和安全性等问题，需要进一步研究解决。临床研究对评估外泌体治疗的安全性和有效性至关重要，有望推动个性化治疗方案的发展，充分发挥外泌体在 HCC 治疗中的潜力。
