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这篇综述聚焦心血管、肾脏和代谢（CKM）疾病，阐述其相互关联及疾病负担。介绍了当前治疗药物如 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）等的作用，探讨新兴疗法及技术应用，强调综合管理和早期干预的重要性，为 CKM 疾病管理提供新思路。
心血管、肾脏和代谢疾病的现状
近年来，心血管 - 肾脏 - 代谢（CKM）疾病的概念不断演变，美国心脏协会于 2023 年提出 CKM 综合征，强调心血管、肾脏和代谢健康的相互关联 。随后，心血管 - 肾脏 - 肝脏 - 代谢（CRHM）综合征的提出，进一步凸显肝脏在这些器官系统相互关联的病理生理中的重要作用。CKM 疾病相互交织，常见的病理生理机制和风险因素包括 2 型糖尿病（T2D）、肥胖和衰老等，它们的并存增加了健康风险，给个人和医疗系统带来沉重负担。
在英国，T2D 和肥胖的患病率呈上升趋势，糖尿病患者数量预计到 2030 年将超过 550 万，其中 90% 为 T2D 。糖尿病肾病（DKD）影响约 40% 的 T2D 患者，增加了终末期肾病（ESRD）和心血管事件的风险，白蛋白尿是关键预测指标 。慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）的负担也在加重，CVD 是主要死因之一，心力衰竭（HF）影响超过 100 万人，CKD 3 - 5 期患者在英格兰预计到 2033 年将达到 390 万 。肥胖作为代谢紊乱的重要驱动因素，在英格兰约 26% 的成年人受其影响，另有 38% 被归类为超重。全球数据显示，CKM 疾病是导致死亡的主要原因，降低了预期寿命。
CKM 疾病还带来了巨大的经济负担。在英国，CVD 每年给 NHS 带来约 120 亿英镑的成本，更广泛的经济影响约为每年 280 亿英镑；2021/2022 年糖尿病管理成本约为 107 亿英镑，其中超过 40% 用于治疗并发症；CKD 的 NHS 成本为 64 亿英镑，预计到 2033 年将升至 78 亿英镑；2014/2015 年超重和肥胖相关的健康问题花费 NHS 约 61 亿英镑 。
社会决定因素（SDOH）对 CKM 健康有着关键影响，包括经济、社会、环境和心理社会因素等。社会经济地位较低的地区，人们获取健康食品和安全锻炼空间的机会有限，增加了通过糖尿病、高血压、肥胖和血脂异常等中介疾病患 CVD 的风险。低社会经济地位是英国三分之一过早死亡的主要原因，教育程度有限、失业和住房不足等因素也会加剧压力，阻碍疾病管理。
CKM 疾病的病理生理机制主要源于过多和功能失调的脂肪组织。功能失调的脂肪组织导致胰岛素抵抗，进而引发高血糖，加剧炎症、氧化应激和晚期糖基化终产物的积累，最终导致内皮功能障碍、血管损伤和心肌纤维化，增加 HF 和 CVD 风险 。交感神经系统（SNS）和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的过度激活进一步恶化疾病进展，高血糖激活心肌和肾脏中的局部 RAAS，SNS 过度激活影响葡萄糖稳态，RAAS 和 SNS 过度活动降低肾小球滤过率（GFR），形成心肾器官功能障碍的恶性循环 。这些代谢紊乱还会损害肾微血管功能，导致 CKD，HF 与 CKD 之间的双向关系使病情更加复杂。
当前指南与证据
美国糖尿病协会（ADA）、欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）等制定了 CKM 疾病管理的综合指南，强调综合护理 。2023 年 ESC 指南推荐胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2is）作为患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖尿病患者的一线治疗药物，它们可显著降低心血管风险，且独立于血糖控制 。SGLT2is 强烈推荐用于所有患有糖尿病和 HF 的患者，无论左心室射血分数如何。对于 DKD，SGLT2is 和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（finerenone）与 RAAS 抑制剂和降脂疗法等标准治疗一起使用，可降低心血管和肾衰竭风险 。ADA 2024 年护理标准同样推荐 SGLT2i 用于糖尿病相关的 HF 和 CKD 。ADA 和 EASD 联合推荐在 T2D 高血糖管理中，GLP-1 RAs 和 SGLT2is 为 ASCVD 患者的基础治疗 。ADA/KDIGO 2022 年共识建议对 CKD 中的糖尿病采取综合策略，包括 SGLT2is、GLP-1 RAs、他汀类药物、生活方式改变以及用于高血压和白蛋白尿的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂 。虽然在 SGLT2is 和 GLP-1 RAs 用于 CKM 并发症方面已有广泛共识，但在某些领域，如非奈利酮在非糖尿病 CKD 患者中的应用仍在研究中，不同指南在特定人群和新兴治疗选择上存在差异，需要进一步研究和指南更新。
当前治疗考量
在 CKM 疾病管理中，循证疗法结合患者个体情况至关重要。GLP-1 RAs 如利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉鲁肽等，可降低 ASCVD 风险，改善血糖控制，减少 T2D 和 ASCVD 患者的主要不良心血管事件（MACE） 。司美格鲁肽在多项试验中展现出心肾益处，还能改善肥胖和 CVD 患者的心血管结局 。双 GLP-1 / 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）RAs 如替尔泊肽（tirzepatide），相比单独的 GLP-1 RAs，具有更强的代谢益处，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）等方面也有潜在益处 。SGLT2is 如达格列净、卡格列净和恩格列净，是糖尿病合并 CKD、HF 或 ASCVD 患者的一线治疗药物，可减少 HF 住院、MACE 和 CKD 进展 。非奈利酮是 DKD 的关键治疗药物，临床研究证实其可降低心血管事件和 CKD 进展风险 ，目前还有多项试验在探索其更广泛的应用 。
然而，这些治疗药物在带来益处的同时，也存在潜在不良反应。GLP-1 RAs 和 GLP-1/GIP 激动剂可能引起胃肠道不适，通常在剂量递增期间出现，随时间减轻；SGLT2is 与泌尿生殖道感染和罕见的正常血糖性酮症酸中毒相关；非奈利酮有小概率导致高钾血症，需要定期监测血钾 。因此，在治疗过程中需平衡药物疗效与不良反应。同时，早期干预代谢异常至关重要，肥胖、胰岛素抵抗和中心性肥胖往往在 T2D 临床诊断前数十年就已出现，通过生活方式改变，如饮食调整、体育活动和行为支持，可改善血糖控制，降低心血管和肾脏风险 。体重减轻干预不仅有助于控制血糖，还能预防或逆转糖尿病相关的微血管并发症，如 CKD 。
新兴疗法
CKM 疾病管理领域发展迅速，多种新兴疗法展现出改善患者预后的潜力。
三重激素受体激动剂作用于 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体，有望在糖尿病、肥胖和心血管风险管理方面取得新突破。与 GLP-1 RAs 相比，它可能进一步增强能量消耗，促进脂质代谢，减少肝脏脂肪，改善葡萄糖稳态 。早期临床试验显示，如 Retatrutide 在降低 T2D 患者血糖和体重方面效果显著，还具有减少肝脏脂肪等代谢益处 。类似化合物 LY3437943 在临床前研究中也表现出控制血糖和促进体重减轻的潜力 。不过，还需更多试验来确认其在不同患者群体中的长期安全性和有效性。
溶血磷脂酸（LPA）受体拮抗剂针对 LPA1 受体，该受体与 CKD 和 HF 的发病机制相关 。临床前研究和早期临床试验表明，LPA1 拮抗剂如 BMS-986020 可调节胶原蛋白动态变化，具有抗纤维化作用，为 CKD 和 HF 的治疗提供了新方向 。但目前仍需进一步研究评估其更广泛的临床应用价值。
第二代选择性 MRA 旨在降低高钾血症风险的同时，保持对肾脏的保护作用。与传统甾体类 MRA 相比，如依普利酮和螺内酯，第二代非甾体类 MRA 如依沙吖啶（esaxerenone）和巴氯芬瑞酮（balcinrenone）具有更高的选择性 。依沙吖啶在高血压治疗中显示出降低白蛋白尿的潜力，但进一步开发受限 。巴氯芬瑞酮正在相关试验中评估其对 CKD 和 HF 的安全性和有效性 。
多项正在进行的试验探索 SGLT2is 与其他药物联合治疗 CKD 及相关疾病的潜力。ZENITH-CKD 试验评估齐博坦（一种选择性内皮素 A 受体拮抗剂）与达格列净联合治疗 CKD 患者的效果 ；EASiKIDNEY 试验研究维卡多司他（一种选择性醛固酮合酶抑制剂）与恩格列净联合治疗对 CKD 结局的影响 。联合治疗有望通过协同作用，更好地针对多种疾病途径，提高治疗效果。
特定患者群体
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）
MASH 属于 MASLD 范畴，是西方国家最常见的肝脏疾病之一，影响约 30% 的成年人，而其进展性纤维化形式 MASH 约影响 5% 的人群 。MASH 与 CKM 疾病紧密相关，肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等是共同的风险因素，在 T2D 和肥胖患者中尤为常见 。CVD 是 MASH 患者的主要死因，凸显了其在 CKM 护理中的重要性 。目前，英国尚无专门批准用于 MASH 的疗法，美国虽批准了 resmetirom 用于治疗非肝硬化且有显著肝纤维化（≥2 期）的 MASH，但其他潜在治疗药物如双 GLP-1/GIP、双 GLP-1 / 胰高血糖素和三重 GLP-1/GIP/ 胰高血糖素激动剂等，虽显示出代谢和肝脏益处，但 EASL-EASD-EASO 指南仅推荐 GLP-1 RAs 用于其已获批的适应证，而非作为 MASH 的靶向治疗 。生活方式改变仍是 MASLD/MASH 管理的基础，建议持续减重 5% 以减少肝脏脂肪，减重 7 - 10% 改善肝脏炎症，减重≥10% 改善纤维化 。对高危个体进行肝纤维化的积极筛查，如先用 Fibrosis-4（FIB-4）评分，若升高再进行振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等进一步评估，对降低 MASH 相关的心血管代谢风险至关重要。
心力衰竭
HF 分为不同亚型，HFpEF 常与高血压、肥胖和糖尿病相关，而射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）更常与缺血性心脏病和肾功能损害相关 。两种亚型常与其他 CKM 疾病共存，约 25 - 40% 的 HF 患者患有糖尿病，约 40 - 50% 患有 CKD 。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南推荐使用 N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）检测评估疑似 HF 。对于 HFrEF 患者，当前指南倡导四联疗法，包括 RAAS 抑制剂（或血管紧张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂）、β 受体阻滞剂、MRA 和 SGLT2i，被称为 HFrEF 管理的 “四大支柱” 。早期启动四联疗法，理想情况下在出院后 30 天内，可最大化预后益处，但由于对多重用药的担忧和临床惰性，这些疗法的使用仍不足 。克服这些障碍，积极优化循证治疗，对改善 HF 患者的预后至关重要。
晚期肾衰竭
估算肾小球滤过率（eGFR）低于 25 ml/min/1.73 m2的患者、透析患者和肾移植受者（KTR）是 CKM 管理中的高危特殊人群 。他们面临着显著增加的心血管并发症和死亡风险，但由于在主要临床试验中常被排除或代表性不足，基于证据的治疗选择和指南指导的药物治疗有限 。例如，SGLT2is、GLP-1 RAs 和双 GIP/GLP-1 RAs 在 eGFR <20 ml/min/1.73 m2和 ESKD 患者中的使用证据有限 。不过，新兴数据表明，SGLT2is 在晚期 CKD 中仍可能具有心血管和肾脏益处 ，GLP-1 RAs 在 T2D 和晚期 CKD 患者中也显示出潜在益处 。对于透析患者，MRA 作为降低心血管风险的策略正在探索中 。全球 CKD 患病率的上升导致达到 CKD 5 期并需要肾脏替代治疗的患者数量增加，目前迫切需要专门研究评估晚期 CKD 患者的心血管代谢疗法。
虚弱老年人
预计到 2072 年，英国 65 岁及以上人口将达到 2210 万，占总人口的 27% 。老年人常患有多种长期疾病，由于虚弱和多重用药，给 CKM 管理带来独特挑战 。虚弱会恶化心血管结局，尤其是 75 岁以上患有多种长期疾病的老人 。使用电子虚弱指数和 Rockwood 量表等工具制定个性化策略，对应对年龄相关衰退和确保合理用药至关重要 。不适当的多重用药会加速虚弱进展，每增加一种药物，风险增加 27% 。在这种情况下，减药成为重要策略，有证据表明其可改善生活质量和生存率 。除药物管理外，针对性的药物干预如达格列净对虚弱的 HFrEF 患者有效且耐受性良好 ，非药物策略如心脏康复计划也显示出改善老年人身体功能、生活质量和虚弱指标的潜力 。全面的老年评估，包括对身体、心理社会、功能和环境因素的多学科评估，有助于优化治疗，改善这一特殊人群的整体健康状况。
肥胖
《柳叶刀》委员会将临床肥胖重新定义为一种慢性疾病，强调其对器官和组织功能的影响 。英国国家儿童测量计划显示，2023/2024 年英格兰 4 - 5 岁儿童中 9.6% 肥胖，凸显了儿童肥胖问题的严重性，需要从早期开始进行积极教育，培养健康的生活方式习惯 。肥胖会增加心血管风险，加速 CKD 进展，导致代谢功能障碍 。多学科干预对肥胖患者，尤其是 T2D 患者的体重管理至关重要 。NICE 建议将初始体重减轻目标设定为 5 - 10%，这有助于改善代谢健康，而减重 10 - 15% 或更多可能改变疾病进程甚至实现缓解 。行为干预结合结构化体重管理计划和以患者为中心、无歧视的沟通方式，可提高治疗依从性 。GLP-1 和 GLP-1/GIP RAs 可作为超重或肥胖且至少患有一种与体重相关疾病患者生活方式干预的补充 。NICE 指南还倡导对肥胖管理采取个性化、多成分的方法，包括生活方式改变、药物治疗，必要时进行非药物干预，如对严重肥胖患者进行减肥手术，并提供长期术后支持以维持体重管理。
1 型糖尿病
在英国，约每 500 名 15 岁以下儿童和年轻人中就有 1 人患 1 型糖尿病（T1D），一般人群中每年发病率为每 10 万人 25.6 例 。2023 - 2024 年，英格兰大多数 T1D 注册患者年龄在 40 岁及以下，占病例的 44.7% 。T1D 患者面临着比一般人群更高的心血管和肾脏并发症风险 。目前，指南强调通过强化血糖控制、结构化教育和生活方式优化来减少长期并发症 ，推荐持续葡萄糖监测（CGM）以增强血糖稳定性，预防微血管和大血管损伤 。然而，SGLT2is 在 T1D 中的使用存在争议，因其增加了酮症酸中毒的风险 。目前针对 T1D 特定心血管和肾脏风险的靶向治疗有限，FINE-ONE 试验正在评估非奈利酮在 T1D 合并 CKD 中的应用，为该群体的肾脏并发症管理提供了新希望。
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
OSAHS 影响英国多达 150 万成年人，是一种常被忽视的睡眠相关呼吸障碍，与肥胖、T2D、CVD 和 CKD 相关 。其特征为睡眠期间反复出现上呼吸道阻塞，导致间歇性缺氧、氧化应激和自主神经功能失调，进而引发高血压、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和全身炎症 。OSAHS 使患 T2D 的风险增加 37%，大量 T2D 患者合并 OSAHS，反之亦然 。它还与高血压、HF、心房颤动、冠状动脉疾病和中风密切相关 。OSAHS 通过夜间缺氧、血压波动和交感神经过度活动加速 CKD 进展，且与 CKD 存在双向关系，相互恶化肾脏和心血管结局 。使用 Epworth 嗜睡量表和 STOP-Bang 问卷等工具对 OSAHS 进行筛查至关重要，持续气道正压通气（CPAP）是治疗中重度 OSAHS 的金标准，但患者依从性是挑战，生活方式改变如减重、减少饮酒和戒烟是重要的辅助策略 。将 OSAHS 管理纳入 CKM 护理
