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这篇综述聚焦肺癌，深入探讨 RNA 结合蛋白（RBPs）与自噬在肺癌进程中的作用机制。研究发现 RBPs 可调节自噬相关基因表达影响肿瘤发展，二者相互作用形成复杂调控网络。文章还探索了以此为靶点的治疗策略，为肺癌治疗提供新思路。
1 引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见。尽管肺癌治疗取得进展，但晚期患者生存率仍不理想，亟待创新疗法。自噬在癌症中具有双重作用，RNA 结合蛋白（RBPs）参与转录后基因表达调控，二者在肺癌细胞中的相互作用对癌细胞存活和治疗反应意义重大。深入研究其调控关系，有助于开发新的治疗策略。
1.1 RBPs 在肺癌中的机制研究
1.1.1 RBPs 概述
RBPs 是基因表达的关键调控因子，通过与 RNA 结合影响细胞分化、代谢等过程。其通过 RNA 结合域与 RNA 相互作用，在转录后水平调控基因表达。异常调控的 RBPs 与多种癌症相关，可作为抑癌基因或癌基因，在癌症发展中发挥重要作用。例如，AU 富含元件 RNA 结合蛋白 1（AUF1）通过结合 mRNA 的 3′非翻译区（UTR）稳定某些 mRNA，促进癌细胞增殖和存活。
1.2 关键 RBPs 在肺癌发病机制中的分子机制
RBPs 对肺癌细胞的增殖、转移和存活至关重要。像 HuR、RBM5、IGF2BP2 和 SRPKs 等代表性 RBPs，通过调节自噬、凋亡等过程推动肺癌发展。YTHDF1 在 NSCLC 中高表达，可促进肿瘤生长；HuR 过表达会增加 mRNA 稳定性和癌基因表达；IGF2BP1 能稳定与癌细胞生长和迁移相关的 mRNA。
RBPs 还参与可变剪接（AS），影响癌症进程。RBM10 通过调节 EIF4H 的外显子 5 的 AS 抑制肺腺癌（LUAD）进展；RBM47 通过维持 AXIN1 mRNA 的稳定性抑制 NSCLC 转移。hnRNPA1 参与多种前体 mRNA 的 AS，产生支持癌细胞存活和增殖的异构体，且与肺癌耐药相关。
此外，RBPs 在翻译调控中也有重要作用。LIN28 抑制 let - 7 的生物发生，间接促进癌基因表达。LARP1 调节 mRNA 稳定性，其在肺癌中的高表达与预后不良相关；IGF2BP3 通过 m6A 依赖机制稳定抑制铁死亡的基因的 mRNA，促进肺癌生长；SART3 促进 miR - 34a 的生物发生并导致 G1 期细胞周期停滞。
1.2.1 RBPs 作为生物标志物和治疗潜力
RBPs 在肺癌生物学中备受关注，其异常调节与预后不良相关，可作为诊断和预后生物标志物。例如，Musashi - 1（MSI1）和 Musashi - 2（MSI2）是癌症发生和进展的关键因素，RBP ZCCHC4 促进癌症化疗耐药，靶向它可恢复细胞凋亡反应。RBM38 参与调节细胞周期和凋亡相关 mRNA 的稳定性，靶向它可促进癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长。研究还利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库构建了包含 8 个与预后相关的核心 RBPs 的预后模型。目前，针对 RBPs 的小分子抑制剂正在开发中，有望为肺癌治疗提供新选择。
1.3 自噬在肺癌中的机制研究
1.3.1 自噬概述
哺乳动物细胞自噬分为巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬（CMA），本文主要关注巨自噬。自噬是一种高度调控的细胞内降解机制，在细胞遇到应激时清除受损细胞器和蛋白质，维持细胞内稳态。在正常生理条件下，自噬以基础水平发挥作用，还可诱导癌前细胞死亡，抑制肿瘤发生。例如，自噬通过促进支架蛋白 p62/SQSTM1 的降解，抑制早期肿瘤发生，维持基因组稳定性。
1.4 自噬在癌症中的双重作用
自噬在肺癌发展中具有双重作用。在肿瘤发生早期，自噬作为生存途径和质量控制机制，抑制肿瘤发展；但在肿瘤晚期，自噬成为癌细胞的降解和回收系统，促进肿瘤存活、生长和转移。自噬在肺癌细胞存活和死亡中也具有双重调节作用，癌细胞可利用自噬进行代谢适应和产生化疗耐药性，但过度自噬也可能导致细胞死亡。其激活和抑制受多种信号通路调控，如 AMPK、mTOR、EGFR 和 PAQR3 等。自噬对放化疗效果也有影响，抑制自噬可使肺癌细胞对治疗更敏感，而激活自噬则可能导致耐药。因此，针对自噬的癌症治疗需要考虑癌症的具体情况和自噬的平衡。
1.5 肺癌中自噬的调控
自噬对肺癌细胞代谢和肿瘤微环境调节至关重要，通过降解和回收细胞成分提供能量和构建模块，支持癌细胞代谢灵活性。在肺癌中，自噬的作用复杂，既能抑制肿瘤起始，也能促进肿瘤进展。其受多种信号通路调控，mTOR 和 AMPK 是关键调节因子，分别在营养充足和缺乏时抑制和激活自噬。此外，PI3K、Ras - MAPK、p53 和 PTEN 等通路也参与自噬调节。在 NSCLC 中，PI3K/AKT/mTOR 通路对自噬调控起重要作用，抑制该通路可激活自噬并抑制肿瘤进展。在 LUAD 中，RNA 结合蛋白 Mex3a 与基底膜蛋白 LAMA2 的相互作用激活 PI3K/AKT 信号通路，促进肿瘤转移。EGFR 通路被 EGFR - TKI 抑制剂阻断可抑制癌细胞增殖，而自噬抑制剂如 3 - MA 和氯喹可抑制自噬体形成和融合，诱导细胞死亡。
1.6 肺癌中自噬相关的生物标志物和治疗靶点
自噬在肺癌中的双重作用使其相关生物标志物受到关注。多组学分析揭示了 LUAD 的不同分子亚型，并鉴定出与自噬相关的生物标志物，有助于评估患者预后和指导个体化治疗。p62/SQSTM1 和 LC3B 等生物标志物在肿瘤进展和治疗反应中具有重要作用，高表达的 p62/SQSTM1 与 NSCLC 患者预后不良和化疗耐药相关。小细胞肺癌（SCLC）中，新的生物标志物如 BECLIN1 和 ATG7 可用于区分肺癌亚型和预测靶向治疗反应，嘌呤相关代谢物水平也可作为预测 PI3K/Akt/mTOR 靶向抑制剂反应的潜在生物标志物。将针对自噬相关通路的疗法与传统治疗相结合，可提高治疗效果，监测这些生物标志物的表达水平有助于预测患者反应和调整治疗方案。
1.7 肺癌中 RBPs 与自噬的调控网络
RBPs 对基因表达调控和自噬调节至关重要。在肺癌中，RBPs 与自噬的相互作用和调控网络涉及多个层面。RBPs 可通过 AS 调节 mRNA 转录，直接调节自噬过程，还可作为微小 RNA（miRNA）海绵调节 mRNA 稳定性，影响自噬相关基因（ATGs）的表达和自噬体形成。RBPs 还与非编码 RNA（ncRNAs），包括长链非编码 RNA（lncRNAs）、环状 RNA（circRNAs）和其他蛋白质相互作用。
一些 RBPs 可直接与自噬相互作用，如 TTP 抑制肺癌细胞生长和增殖与抑制细胞自噬有关；LC3B 作为 RNA 结合蛋白，通过调节 mRNA 降解影响自噬效率；p62/SQSTM1 与 vault RNAs（vtRNAs）相互作用影响细胞自噬。RBPs 还通过转录后修饰微调自噬，如 MSI2 通过稳定 EGFR 的 mRNA 促进 NSCLC 进展。
miRNAs 可调节关键 ATGs，影响自噬激活，RBPs 可影响 miRNAs 的产生和活性，间接调节 miRNA 靶基因表达。RBPs 通过调节 ATGs 的表达影响自噬活性，HuR 通过稳定 ATG5 和 ATG12 等 ATGs 的 mRNA 促进自噬。RBPs 还可通过调节 lncRNAs 和 circRNAs 间接影响自噬，如 HuR 与 lncRNA MALAT1 相互作用促进 EMT 和转移，lncRNAs 与 RBPs 相互作用调节自噬过程；RBPs 与 circRNAs 相互作用影响 circRNAs 对 ATGs 的调节。
1.8 靶向 RBPs 和自噬在肺癌中的治疗前景
1.8.1 RBPs 与自噬的协同机制
RBPs 通过多种方式促进癌细胞的代谢适应，影响自噬过程。在缺氧、营养缺乏和免疫浸润等条件下，自噬对癌症进展影响显著，其与 RBPs 的调控网络促进癌细胞存活、免疫逃逸和治疗耐药。靶向 RBPs 调节自噬是肺癌治疗的新策略。
RBPs 与自噬的联系具有重要临床意义。例如，RBMS1 通过调节 SLC7A11 的翻译促进胱氨酸摄取和逃避铁死亡，靶向 RBMS1 可触发肺癌细胞铁死亡，增强放疗敏感性；IGF2BP3 和 RBMS1 稳定编码铁死亡调节因子的 mRNA，影响细胞存活；自噬可通过降解铁蛋白（铁蛋白自噬）调节铁死亡。SRSF1 抑制肺癌中的自噬，降低其水平可激活自噬，克服肺癌耐药；PCBP1 作为肿瘤抑制因子，通过稳定 DKK1 mRNA 抑制肺癌进展；YBX1 通过诱导自噬促进 NSCLC 生长；RBM10 与自噬激活协同抑制肿瘤生长。
1.9 治疗策略：靶向 RBPs 与调节自噬相结合
临床研究显示，靶向 RBPs 和自噬对肺癌治疗具有重要意义。目前针对 RBPs 的治疗策略包括使用小分子抑制剂、小干扰 RNA（siRNAs）、适配体或基于肽的药物等，CRISPR - Cas9 技术也为筛选和调节 RBPs 提供了新平台。例如，在晚期 LUAD 患者的临床试验中，IGF2BP3 抑制剂与标准化疗联合使用，可显著抑制肿瘤生长，延长患者总生存期。
自噬在 NSCLC 中与肿瘤发生、发展等密切相关，可作为潜在治疗靶点增强化疗疗效。自噬抑制剂如氯喹和羟氯喹已获临床批准，可用于联合治疗增强抗肿瘤效果。
1.10 RBPs - 自噬相互作用：恶性肿瘤治疗的潜在靶点
目前，自噬抑制剂与其他治疗方法（如免疫检查点阻断）联合使用在临床前模型中显示出协同效应，可增强抗原呈递和免疫激活，克服肿瘤免疫逃逸。针对 RBPs 或自噬相关通路的小分子抑制剂的开发为改善肺癌患者预后提供了新策略。
在临床研究中，晚期 NSCLC 患者接受自噬抑制剂羟氯喹和 EGFR - TKI 抑制剂联合治疗，比单药治疗更能增强抗肿瘤反应、促进细胞凋亡和提高总生存期。在其他癌症治疗中，自噬抑制剂与 ERK 抑制剂联合可显著抑制 KRAS 突变的胰腺癌，自噬抑制剂与免疫佐剂和抗 PD - L1 抗体联合在乳腺癌免疫治疗中也取得进展，提示这种联合应用在肺癌治疗中可能具有协同效应。此外，靶向药物递送系统的发展，如基于纳米颗粒的平台，可将自噬抑制剂特异性递送至肿瘤细胞，减少脱靶效应，提高治疗效果。
1.11 挑战与未来展望
目前对 RBPs 和自噬在肺癌中作用的研究存在局限性，RBPs 参与肿瘤相关生物学过程的具体调控机制尚未完全明确，对其在基因组水平的失调研究也不够深入。自噬在癌症中的双重作用使其在癌症治疗中的精确调控面临挑战。
未来研究需要整合新兴技术，加强基础与临床研究的转化，以实现肺癌治疗的突破。继续研究 RBPs 的分子机制和治疗靶点，有望开发出个性化癌症治疗方案，克服现有疗法的耐药性。先进药物递送系统的发展，如基于纳米颗粒的平台，可提高治疗的特异性和疗效。通过对肿瘤进行分子分析，识别特定的 RBPs 和自噬相关生物标志物，实现个性化医疗，将有助于提高肺癌患者的生存率和生活质量。
2 结论
RBPs 是肺癌生物学中的关键调节因子，影响包括自噬在内的多种细胞过程。RBPs 与自噬相互作用，影响肿瘤增殖和疾病进展，在肺癌的发生、发展和耐药机制中起重要作用。靶向 RBPs 与自噬的调控网络是肺癌治疗的有前景的策略，通过调节 RBP 功能、开发 RBP 抑制剂、结合自噬调节剂等方法，有望提高治疗效果，减缓肿瘤进展。
尽管目前对 RBPs 和自噬在肺癌中的复杂关系理解还不完整，但利用高通量测序和蛋白质组学等先进技术，进一步阐明其调控机制，将有助于开发更有效的靶向治疗方法，改善肺癌患者的临床预后和生活质量。
