儿童成人型转移性神经内分泌肿瘤的分子放疗疗效与多靶点联合治疗策略

针对儿童罕见成人型转移性神经内分泌肿瘤（NET）治疗难题，英国伦敦大学学院医院团队回顾性分析了12例患儿接受[131I]mIBG或[177Lu]DOTATATE分子放疗的疗效。结果显示，联合靶向去甲肾上腺素转运体（mIBG）与生长抑素受体（DOTATATE）的双通路治疗可延长生存期（中位5年），9/12患者获得长期疾病控制，为儿童NET精准治疗提供新范式。

　　

神经内分泌肿瘤（NET）在儿童中极为罕见，年发病率不足百万分之三，却因其高度异质性和转移潜能成为临床难题。尤其当肿瘤携带SDHB基因突变时，侵袭性更强，传统化疗响应率不足20%。这类患儿常面临"无药可用"的困境——成人治疗方案缺乏儿科数据，而手术对转移灶束手无策。更棘手的是，儿童NET常同时表达生长抑素受体和去甲肾上腺素转运体，但如何利用这种生物学特性设计精准治疗方案，此前尚无系统研究。

英国伦敦大学学院医院国家转诊中心的Mark N. Gaze团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表了一项跨越20年的里程碑研究。他们首次证实，通过分子放疗靶向双通路（[¹³¹I]mIBG和[¹⁷⁷Lu]DOTATATE），可使75%的儿童转移性NET患者获得5年以上生存，部分患者无病生存超21年。这项研究为这类"孤儿肿瘤"建立了首个疗效参照体系。

研究采用回顾性队列设计，纳入12例18岁以下接受分子放疗的转移性NET患儿。通过[¹²³I]mIBG SPECT/CT和[⁶⁸Ga]DOTATATE PET/CT进行三重分子影像评估，根据靶点表达情况个性化选择放射性药物。治疗响应采用实体瘤疗效评价标准，长期随访中位达5年。

患者特征
队列中9例为副神经节瘤/嗜铬细胞瘤（PPGL），3例为其他NET。值得注意的是，5例携带SDHB突变者均出现侵袭性病程，印证该基因型与不良预后的关联。从诊断到首次分子放疗的中位间隔仅9个月，反映疾病进展之迅猛。

治疗策略
研究团队创新性采用"动态靶向"策略：7例首选[¹³¹I]mIBG（剂量7.4-11.1 GBq/疗程），5例首选[¹⁷⁷Lu]DOTATATE（7.4 GBq/疗程）。当监测到疾病进展时，5例交叉使用第二种放射性药物，形成双通路序贯治疗。这种灵活性使82%患者获得二次疾病控制机会。

疗效突破

• 完全缓解案例：1例胰岛素瘤患儿经4疗程[¹⁷⁷Lu]DOTATATE治疗后，PET显示病灶完全消失，无复发超4年。
• 长期控制：接受完整6疗程[¹³¹I]mIBG的4例患者中，2例持续缓解超10年。
• 耐药破解：1例对[¹³¹I]mIBG耐药的SDHB突变患儿，改用[¹⁷⁷Lu]DOTATATE后生存期延长7.8年。

安全性
主要毒性为短暂骨髓抑制，仅1例因血小板减少中断治疗。值得注意的是，1例接受8疗程[¹⁷⁷Lu]DOTATATE的患者10年后发生骨髓增生异常综合征，提示累积剂量需谨慎。

这项研究颠覆了儿童NET的治疗范式：首先证实分子放疗可成为SDHB突变患者的"保底"选择；其次揭示双靶点序贯治疗能克服单药耐药；最重要的是，建立了首个儿童特异性疗效标准——中位无进展生存期2年、5年生存率75%的基准数据，为后续临床试验奠定基础。

研究团队在讨论中特别强调，未来需通过国际多中心合作解决样本量瓶颈，并建议将肿瘤剂量学纳入治疗决策系统。正如他们指出的："当一种罕见病遇上两种靶向武器，我们需要重新定义治疗成功的标准——从单纯延长生存，到为这些孩子争取成长的权利。"这项发表于核医学顶级期刊的成果，正在改写全球儿童NET诊疗指南。