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马尔堡病毒（MARV）严重威胁人类健康，且缺乏针对其 2′-O - 甲基转移酶（2′-O-MTase）的结构数据限制了药物研发。研究人员利用 AlphaFold2 预测该结构并筛选 62 种已知抑制剂，发现 4 种潜在候选药物，为 MARV 治疗提供新方向。
马尔堡病毒（MARV）对人类健康构成重大威胁，迫切需要有效的治疗方法。MARV 基因组编码一种多功能的 “大” L 蛋白，在聚合酶、加帽和甲基转移酶活性中发挥关键作用。在这种蛋白中，2′-O - 甲基转移酶（2′-O-MTase）结构域对病毒复制和免疫逃逸至关重要，是很有前景的治疗靶点。然而，该结构域缺乏结构数据，限制了药物研发。
为应对这一挑战，研究人员运用 AlphaFold2 预测 MARV 2′-O-MTase 结构域的三维结构。通过与天然配体 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）进行分子对接，确定了参与配体结合的关键活性位点残基。随后，研究人员针对该结构域筛选了 62 种已知抑制剂，确定了 4 种有潜力的候选药物：利法替尼（Lifirafenib，-9.5 kcal/mol）、度鲁特韦（Dolutegravir，-8.5 kcal/mol）、BRD3969（-8.3 kcal/mol）和 JFD00244（-8.2 kcal/mol） 。
研究人员进一步评估了这些化合物的药代动力学和药效学特性，以评价其成药可能性。分子动力学模拟结合分子力学广义玻恩表面积（MM/GBSA）自由能计算，证实了所选抑制剂与靶结构域之间存在稳定的相互作用。虽然这些发现为治疗 MARV 指明了有潜力的候选药物，但仍需通过体外和体内试验进行实验验证，以评估其安全性和有效性。
