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胰腺癌（PDAC）化疗耐药问题突出。研究人员开展了 SCO-101 联合吉西他滨（Gem）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab）治疗非可切除或转移性 PDAC 的 Ib 期临床试验。结果显示该联合方案耐受性良好，但未观察到明显增效。这为 PDAC 治疗探索提供了新方向。
在癌症的 “战场” 上，胰腺癌可谓是极其凶悍的 “敌人”。胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种致死率极高、侵袭性很强的恶性肿瘤。2020 年，全球有近 50 万例新诊断病例，预计到 2025 年，它将成为欧洲癌症死亡的第三大主因。对于大多数患者来说，手术治愈的希望渺茫，只有 15 - 20% 的患者有机会接受手术，且术后复发风险高。因此，提高患者生活质量、延长生存期成为主要治疗目标。
在治疗胰腺癌的 “武器库” 中，吉西他滨（Gemcitabine，Gem）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel，Nab）联合化疗是常用方案之一。自 2013 年基于 MPACT III 期研究被引入临床后，它确实给部分患者带来了希望。与单药吉西他滨相比，联合方案的客观缓解率（Objective response rate，ORR）从 7% 提升到 23%，中位总生存期（Median overall survival，mOS）也从 6.7 个月显著延长至 8.5 个月。然而，化疗耐药这个 “顽固的障碍” 却严重限制了其疗效。很多患者在治疗过程中出现耐药，20% 的患者在第 8 周首次评估时就病情进展，半数患者在 5.5 个月后病情恶化，84% 的患者在 1 年后病情进展。
为了突破这一困境，来自丹麦、德国等多个研究机构的研究人员展开了探索。他们将目光聚焦在一种名为 SCO-101 的小分子上，这是一种处于临床开发阶段的耐药抑制剂。研究人员推测，SCO-101 或许能通过抑制药物外排泵 ABCG2、代谢肝酶 UGT1A1 以及丝氨酸 - 精氨酸蛋白激酶 1（Serine-arginine protein kinase 1，SRPK1）等机制，来克服胰腺癌的化疗耐药问题。该研究成果发表在《Investigational New Drugs》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是建立细胞模型，通过逐渐增加紫杉醇浓度，从人胰腺癌 PANC-1 细胞系诱导出紫杉醇耐药的 PANC-1-Pac 细胞系；二是细胞实验，运用 MTT 和结晶紫实验评估药物组合对细胞生长的抑制作用；三是临床试验，开展前瞻性、国际多中心、Ib 期、开放标签、非随机、剂量递增研究，招募非可切除或转移性 PDAC 患者，评估 SCO-101 联合 Gem 和 Nab 的安全性、耐受性、最大耐受剂量（Maximum tolerated dose，MTD）以及药代动力学特征 。
一、临床前研究
研究人员建立了紫杉醇耐药的人 PANC-1 PDAC 细胞系 PANC-1-Pac，其耐药性是亲本 PANC-1 细胞系的 5 倍。实验发现，SCO-101 和紫杉醇对 PANC-1-Pac 细胞的生长抑制作用呈剂量依赖性，且二者联合使用时效果更强。通过计算零相互作用效能（Zero interaction potency，ZIP）协同评分，发现 SCO-101 与紫杉醇联合的 ZIP 协同评分达到 16.795，表明二者具有协同作用。此外，另一种 SRPK1 抑制剂 SPHINX31 与紫杉醇联合也呈现出协同效应，ZIP 协同评分高达 57.037。这初步证明了 SCO-101 在克服紫杉醇耐药方面的潜力。
二、临床研究
- 患者和治疗情况：研究共筛选了 32 例患者，最终纳入 22 例可评估患者。患者中位年龄 65 岁，多数患者（86%）已有转移性疾病，77% 的患者在接受 Gem 和 Nab 治疗前已完成其他化疗，16 例患者曾接受 FOLFIRINOX 方案治疗。联合 SCO-101 和化疗的中位治疗时间为 9 周，化疗单独治疗的中位时间为 3 周，且没有患者将化疗剂量提升至 100%。
- 安全性和耐受性：所有患者至少经历了 1 次可能、很可能或肯定与 SCO-101 相关的不良事件（Adverse event，AE）。91% 的患者出现了≥3 级 AE，2 例患者出现 4 级 AE（均为血小板减少症）。常见的不良事件包括胆红素升高（55%）、疲劳、恶心等。胆红素升高是 SCO-101 已知的副作用，且未伴随生化肝毒性，1 周内可恢复。未记录到疑似意外严重不良事件（Suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR），多数严重不良事件（Serious adverse event，SAE）与 SCO-101 无关。
- 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）：在 150mg SCO-101 剂量水平观察到 1 例 DLT（血胆红素升高），该队列扩大至 6 例患者后未再出现 DLT。200mg 剂量水平未出现 DLT，而 250mg 剂量水平出现 2 例 DLT（4 级血小板减少症）。因此，确定 MTD 为 200mg SCO-101，每日 1 次，连续 6 天，每 2 周 1 次，联合 80% 推荐剂量的 Gem 和 Nab。
- 药代动力学：连续 6 天每日服用 SCO-101 后，药物血浆浓度峰值（Cmax）和血浆药物浓度 - 时间曲线下面积（AUC0?8h）增加 2 - 3 倍，且暴露量增加与剂量大致成比例。虽然无法确定半衰期，但在第 9 天，200mg 和 250mg 剂量的 SCO-101 仍分别有 33% 的Cmax存在。
- 疗效：15 例可评估患者中，1 例部分缓解（Partial response，PR），6 例病情稳定（Stable disease，SD），ORR 为 6.7%，临床获益率（Clinical benefit rate，CBR）为 33%。15 例患者中有 8 例（53%）在治疗期间癌抗原 19 - 9（Cancer antigen 19 - 9，Ca19 - 9）至少降低 25%，2 例患者 Ca19 - 9 恢复正常。中位无进展生存期（Median progression-free survival，mPFS）为 3.3 个月，mOS 为 9.5 个月。
在讨论部分，研究人员指出，该研究确定了 SCO-101 联合 Gem 和 Nab 治疗胰腺癌的 MTD，且联合治疗耐受性良好，主要毒性为短暂性胆红素升高和轻度头痛。虽然未观察到联合方案明显的增效作用，但这一研究为胰腺癌治疗提供了新的思路。SCO-101 可能通过抑制 SRPK1 和 / 或 ABCG2 发挥作用，不过其确切机制还需进一步研究。此外，研究存在一定局限性，如缺乏临床前体内数据、未研究靶点结合情况等。
总的来说，这项研究在胰腺癌化疗耐药治疗方面迈出了重要一步。SCO-101 联合 Gem 和 Nab 的方案在安全性上表现良好，尽管未显著提高疗效，但为后续研究指明了方向。未来，研究人员可基于此进一步探索 SCO-101 的作用机制，优化治疗方案，或许能为胰腺癌患者带来更多的生存希望。
