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本文聚焦药物制剂中亚硝胺类药物相关杂质（NDSRIs），探讨其形成机制、检测方法、致突变性评估及控制策略。强调通过体内实验等全面评估风险，优化生产条件、确定可接受摄入量（AI）限制，助力提升药品安全性与合规性。
研究背景与目的
在药物研发和生产过程中，确保药品安全至关重要。亚硝胺类药物相关杂质（NDSRIs）的存在对药品安全性构成潜在威胁。本研究旨在深入探究药物制剂中 NDSRIs 的形成、检测、致突变性以及控制策略，着重关注监管合规性、风险降低，并确立可接受摄入量（AI）限制，以此增强药物安全性。
研究方法
研究对 NDSRIs 的形成机制以及致突变性评估方法展开综述，涵盖了计算机模拟（in silico）、体外（in vitro）和体内（in vivo）实验等多种检测手段。同时，深入探索了减少 NDSRIs 形成的缓解策略，以及确定 AI 限制的方法。
研究结果
- 形成机制：NDSRIs 主要源于含有胺基的活性药物成分（APIs）的亚硝化反应。关键风险因素包括药物中的反应性官能团，以及药物与辅料之间的相互作用。例如，某些胺基在特定条件下容易与亚硝化试剂发生反应，从而生成 NDSRIs。
- 致突变性评估：计算机模拟和体外实验能够提供初步的致突变性信息，但体内实验更具优势。体内实验可以捕捉复杂的代谢过程以及系统间的相互作用，从而获得更全面且与生物学相关的数据。比如，某些在体外实验中表现出一定致突变性的 NDSRIs，在体内经过代谢后，其致突变性可能发生变化。
- 缓解策略：优化制造条件和使用亚硝化抑制剂是减少 NDSRIs 形成的有效策略。优化反应温度、时间以及反应环境的酸碱度等制造条件，可以降低亚硝化反应的发生概率。而亚硝化抑制剂能够通过与亚硝化试剂反应或干扰亚硝化反应的进程，有效减少 NDSRIs 的生成。
- 确定 AI 限制的方法：提出了致癌效力分类（CPCA）和类推法等方法来确定 AI 限制。这些方法有助于设定更安全的暴露阈值，确保药品在符合监管要求的同时，最大程度降低患者的暴露风险。
研究结论
管理药物中的 NDSRIs 需要采取多方面的综合措施。全面的致突变性测试，尤其是体内实验，能够为评估 NDSRIs 相关风险提供关键的生物学依据。实施有效的控制策略并准确确定 AI 限制，是减少患者暴露于 NDSRIs 的关键。加强监管框架和规范行业实践，对于提高药品安全性、保障药品质量以及保护公众健康具有重要意义。
