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本文综述了肝毒性评估模型的发展。当前评估主要依赖动物模型和原代人肝细胞（PHHs），但存在局限性。文中对比了 2D、动物、器官芯片及计算模型的优缺点，探讨了新兴模型的应用，并提出未来应减少动物实验、增强个性化评估等发展方向。
肝毒性评估的重要性与现状
肝脏在人体中承担着药物代谢、解毒等关键功能，在药物研发过程中，评估药物是否会引发肝毒性是保障新药安全的重要环节。药物性肝损伤（DILI）是药物研发项目暂停和药物撤市的重要原因，且目前缺乏可靠的 DILI 诊断生物标志物。当前的肝毒性评估系统主要依赖动物模型和原代人肝细胞（PHHs），但这些模型在预测人体肝毒性方面存在不足，因此急需更精准的评估体系。
肝毒性评估模型
二维（2D）体外模型
2D 细胞培养模型常用于早期肝毒性评估，其细胞来源多样。PHHs 虽被视为评估肝脏代谢和毒性的金标准，但在体外培养时会逐渐丧失肝脏特异性功能，且获取困难。肝癌细胞系（如 HepG2、C3A、HepaRG）虽易于培养和操作，但在毒性评估方面也存在局限性，比如 HepG2 细胞缺乏细胞色素 P450（CYPs）表达。多能干细胞（PSCs）分化的肝细胞样细胞（HLCs）为肝毒性评估带来新方向，不过其成熟度低于 PHHs。为改进 2D 模型，研究人员尝试添加生长因子、进行共培养等方法，但仍难以完全模拟肝脏微环境。
体内动物模型
动物模型可用于研究体内复杂的相互作用和全身代谢，对预测临床结果有一定价值。急性损伤（DILI）模型中，APAP 诱导的小鼠肝毒性模型应用广泛，其机制与人类相似，但不同物种对 APAP 的敏感性存在差异。酒精性肝病（ALD）模型常用慢性暴饮暴食小鼠模型，可有效模拟 ALD 的特征。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/ 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型包括饮食诱导、基因诱导、化学诱导及组合模型，各有优缺点。人源化肝脏动物模型通过移植人肝细胞，能更好地模拟人类肝脏功能，但动物实验存在伦理、成本等问题。
体外 3D 模型
3D 模型能更准确地反映肝脏的生理特征和微环境，有助于提高毒性预测的准确性。PSC 衍生的肝脏类器官具有多能性，可模拟成熟肝脏功能，但存在 CYPs 表达低等问题。人原代细胞衍生的肝脏类器官（包括健康组织和癌组织来源）能反映正常或疾病状态下的肝脏功能。3D 共培养系统和器官芯片技术可模拟细胞间相互作用和组织微环境，生物反应器和 3D 打印技术为 3D 模型的构建提供了支持。
计算机模型
计算机模型如定量结构 - 活性关系（QSAR）模型等，可利用现有毒性数据库快速预测肝毒性，降低实验成本。但由于无法完全模拟人体肝脏的复杂代谢，其预测准确性受到一定限制。目前的研究致力于将计算机模型与体外和体内研究相结合，以提高预测的可靠性。
讨论与展望
当前的肝毒性评估模型在急性毒性评估方面研究较多，但在慢性毒性评估方面存在不足。未来的研究应注重改进长期毒性预测，加强替代模型的标准化和监管验证。随着技术的发展，3D 肝脏类器官、器官芯片、人源化肝脏模型、基于人工智能（AI）的预测模型等将得到更广泛的应用，多组学方法也将有助于更深入地理解药物诱导的肝损伤机制，从而推动肝毒性评估的发展。
