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这篇综述聚焦 2 型糖尿病（T2DM），系统探究运动训练对其患者认知和大脑的影响及生理调节因子。多数研究表明运动训练有益，耐力和抗阻运动效果相似，还明确了 BDNF、GLP-1 等关键调节因子，但仍需更多研究优化运动方案。
认知衰退与 2 型糖尿病（T2DM）的关联
认知衰退是衰老过程中常见的现象，随着年龄增长，大脑会发生一系列变化，如突触可塑性降低、神经线粒体功能衰退、表观遗传改变等 ，这些变化会导致认知能力下降，尤其是流体智力，包括执行功能、心理运动能力、记忆和处理速度等方面。同时，大脑的灰质和白质体积减少，脑室扩大，皮质变薄，功能也随之下降。淀粉样 β 斑块不仅在阿尔茨海默病（AD）患者中出现，在 20 - 30% 的健康成年人中也能找到，被认为与神经元丢失有关。
T2DM 患者比正常衰老人群更容易出现更严重的认知衰退，45% 的 T2DM 患者存在认知功能障碍，患痴呆症的风险也更高。糖尿病患者患 AD 的相对风险为 1.46，患任何形式痴呆症的相对风险为 1.51。T2DM 患者的执行功能、记忆、注意力和信息处理速度等方面都受到影响，这与大脑结构和代谢的改变有关，如区域灰质体积减少、默认模式网络的内在活动改变等。此外，T2DM 和 AD 存在一些共同的病理生理过程，如淀粉样 β 斑块、脑葡萄糖代谢紊乱、tau 蛋白过度磷酸化和炎症等，胰岛素信号在大脑中也起着重要作用，T2DM 患者大脑中的胰岛素抵抗可能导致认知功能下降。
运动对认知功能的积极影响
在健康人群中，运动对认知功能有积极作用。运动时肌肉收缩会释放肌细胞因子，刺激神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，促进神经发生。同时，运动还能释放抗炎因子，平衡大脑的氧化还原状态，对抗多种病理过程。研究表明，运动可以减少与年龄相关的海马体体积下降，有助于维持记忆和神经可塑性。此外，心肺功能水平与早期 AD 患者的全脑和白质体积呈正相关，运动还能降低痴呆和神经退行性疾病的风险。
乳酸在运动对认知功能的积极影响中发挥着重要作用。无氧运动时，肌肉收缩释放乳酸，乳酸穿过血脑屏障后会增加大脑中可塑性基因如 BDNF、Arc 和 c - fos 的表达，促进神经发生。乳酸还能与羟基羧酸受体 1（HCAR1）结合，增加血管内皮生长因子（VEGF），刺激血管生成，从而提高认知功能。此外，肌细胞因子鸢尾素（irisin）和组织蛋白酶 b 也与认知功能改善有关，鸢尾素能改善淀粉样病理模拟 AD 小鼠模型的突触可塑性和记忆，组织蛋白酶 b 在运动后会在小鼠和人类血浆中增加，与记忆呈正相关，敲除组织蛋白酶 b 的小鼠运动后认知功能无改善。
运动与 T2DM 患者认知功能的关系研究
由于运动对认知功能有积极影响，一些研究探讨了运动与 T2DM 患者认知功能的关系。部分研究发现，T2DM 患者中，运动活跃组的认知评分高于久坐组，且认知与每周运动分钟数呈正相关，与体重指数（BMI）呈负相关。还有研究表明，运动能减缓老年 T2DM 患者的认知衰退速度，在全球认知、执行功能和注意力 / 工作记忆等方面表现明显。此外，携带 BDNF Val66Met 多态性 Met 等位基因的 T2DM 患者，运动对其认知功能的改善作用更强，且女性 Met/Met 携带者从运动中获益更多，轻至中度运动对大脑的影响更大。
也有研究调查了运动对 T2DM 患者认知功能的急性影响，主要集中在执行功能领域。研究发现，耐力训练和抗阻训练都能急性改善 T2DM 患者的抑制控制和反应时间，中等强度的综合同步运动（ICE）能全面改善执行功能，且运动引起的特定脑区血流量增加与认知改善相关。然而，仅根据这些研究不能确定运动与认知功能之间的因果关系，还可能存在反向因果关系，即认知功能下降导致运动量减少。
研究方法
本综述分为两部分，第一部分是对研究运动训练对 T2DM 患者认知功能影响的文献进行系统回顾。通过 PICO 方法确定文献的纳入标准，使用 PubMed、Embase 和 Web of Science 数据库进行检索，检索词包括运动相关词汇、T2DM 相关词汇和认知相关词汇，并应用 “随机对照试验” 和 “临床试验” 等筛选条件，同时参考相关综述的参考文献列表。排除不符合 TESTEX 或 CAMARADES 标准的研究、非英文文献、仅评估一次认知功能的人体研究、研究单一运动 bout 或日常生活身体活动的研究、无 T2DM 对照组的研究、讨论 1 型糖尿病或仅研究 T2DM 患者抑郁、焦虑等精神障碍的研究，以及运动训练与其他干预措施结合的研究。
第二部分叙述性地描述了运动训练导致 T2DM 患者大脑有益变化或与认知改善相关的大脑变化的研究，并通过汇总讨论相似途径或靶点的研究来确定涉及的调节因子。这部分内容加深了对运动改善认知功能机制的理解，有助于确定可作为药物靶点模拟运动对认知功能影响的途径。
运动训练对 T2DM 患者认知功能影响的研究结果
耐力运动训练
在人体研究中，简单的步行运动就能显著改善 T2DM 患者的认知功能。如 Leischik 等人的研究中，T2DM 患者被随机分为步行组、计步器组和对照组，步行组每周步行 3 次，每次 40 分钟，计步器组每天需达到 10,000 步。结果显示，步行组和计步器组在注意力和非语言记忆方面都有显著改善，步行组的语言记忆也明显提高。但 Liu 等人的研究却发现，3 个月的中等强度步行干预并未使 T2DM 患者的执行功能、情景记忆、工作记忆和处理速度有显著改善。此外，每周 3 次、每次 60 分钟的水上北欧式步行和为期 1 年的户外有氧舞蹈训练，都能使 T2DM 患者的蒙特利尔认知评估（MoCA）或简易精神状态检查表（MMSE）评分显著提高。
在动物研究中，耐力运动训练也大多显示出对认知功能的积极影响。如 Shekarchian 等人发现，接受 4 周游泳训练的糖尿病小鼠在工作、空间和识别记忆测试中的表现明显优于未运动的糖尿病小鼠。还有研究表明，12 周的游泳训练能改善糖尿病大鼠的探索行为、运动活动、被动回避记忆和非空间认知记忆，但改善效果不显著。Morris 水迷宫测试常被用于评估动物的认知功能，多项研究发现，4 - 8 周、每周 3 - 5 次、每次 30 - 60 分钟的耐力运动训练，能缩短糖尿病动物找到平台的时间，减少游泳路径长度，提高其空间学习和记忆能力。
抗阻运动训练
Zhao 等人的研究显示，12 个月的全身机器功率训练能改善老年 T2DM 患者的执行功能、注意力 / 速度、记忆和全球认知功能，且记忆改善与骨骼肌质量增加和体脂质量减少有关，执行功能改善与膝关节伸展力量增加有关。但 Yamamoto 等人的研究却未得到类似结果，他们让 T2DM 患者进行 48 周的日常体重抗阻训练和弹力带训练，结果发现训练组和对照组的 MMSE 评分在干预后无显著差异。综合来看，抗阻运动训练对 T2DM 患者认知功能可能有积极影响，但需要更多研究来证实，且基于机器的抗阻运动训练可能更有效。
耐力与抗阻运动训练对比
Teixeira 等人比较了耐力运动训练和抗阻运动训练对 T2DM 患者认知功能的影响，发现两者在提高 T2DM 合并高血压患者的注意力和集中力方面效果相似，但在反应时间上无显著差异。这表明运动干预不必局限于一种运动类型，可以根据患者的能力进行调整，但由于仅有一项研究直接比较了这两种运动方式，结论应谨慎解读。
联合耐力和抗阻运动训练
多项研究表明，联合耐力和抗阻运动训练对 T2DM 患者的认知功能有积极影响。如 Silveira - Rodrigues 等人的研究发现，8 周的联合运动训练能显著改善 T2DM 患者的抑制控制、工作记忆、认知灵活性和注意力。Espeland 等人对 LIFE 试验数据的分析也发现，2 年的联合运动训练能显著改善 T2DM 患者的全球认知功能和延迟记忆。还有研究表明，12 周的联合运动训练能使 T2DM 患者的 MoCA 评分显著提高，6 个月的渐进式耐力和抗阻训练能改善患者的海马体和全脑体积、白质完整性，提高认知功能。
其他类型运动
除了常见的运动形式，一些研究还探索了非常规运动训练对 T2DM 患者认知功能的影响。如一项研究比较了 36 周的太极拳和健身步行对 T2DM 患者全球认知功能的影响，发现两者都能显著提高 MoCA 评分，且太极拳的效果更显著。另一项研究发现，12 周的低强度气功运动能显著改善老年 T2DM 患者的认知功能。这些非常规运动通常在运动过程中更多地涉及到思维活动，可能是其改善认知功能的原因。
运动训练对 T2DM 患者大脑影响的机制研究
AD 相关病理标志物：淀粉样 β 肽和过度磷酸化的 tau
越来越多的证据表明，T2DM 和 AD 存在共同的病理生理过程。运动与 T2DM 患者大脑中的淀粉样 β 和过度磷酸化的 tau 呈负相关，有助于维持记忆。瘦素（leptin）能降低 β - 位点 ABPP - 切割酶 1（BACE1）的活性和表达，减少淀粉样 β 的产生。研究发现，8 周的高强度间歇训练（HIIT）能使 T2DM 大鼠血清和海马中的瘦素水平升高，同时降低海马中 BACE1、淀粉样 β 和过度磷酸化 tau 的水平。
糖原合成酶激酶 - 3β（GSK3β）在 T2DM 的神经退行性变中起重要作用，其过度激活会导致 tau 蛋白过度磷酸化、氧化应激增加和线粒体功能障碍。运动可以通过使 GSK3β 的丝氨酸 - 9（Ser9）磷酸化，抑制其激活，从而减少 tau 蛋白磷酸化和相关神经毒性作用。研究表明，HIIT 训练能使 T2DM 大鼠海马中的 GSK3β 去磷酸化减少，同时降低淀粉样 β 和磷酸化 tau 的水平。
脂联素（adiponectin）也与 T2DM 患者的认知功能有关。HIIT 训练能使 T2DM 大鼠血清和海马中的脂联素水平升高，增加海马中胰岛素和脂联素受体的水平，促进突触可塑性，保护海马体体积和功能。此外，脂联素还能通过激活 AMPK 和抑制 GSK3β，减少炎症反应，发挥神经保护作用。
大脑体积
多项研究表明，运动可以增加 T2DM 患者的海马体体积。如一项研究发现，T2DM 患者 7 天内的步数越多，海马体体积越大。还有研究显示，1 年的耐力训练能显著增加 T2DM 患者的海马体体积，预防 MMSE 和 MoCA 评分下降。动物研究也发现，运动能增加糖尿病大鼠海马体 CA1 和 CA3 区域的神经元密度，可能有助于改善认知功能。
神经元存活
BDNF 是重要的神经营养因子，通过与 TrkB 受体结合，调节和促进中枢神经系统中的细胞存活、神经可塑性和神经发生。在糖尿病小鼠和大鼠中，运动能增加海马和前额叶的 BDNF 水平，改善记忆功能。同时，运动还能通过 BDNF 通路减少糖尿病小鼠大脑皮质中的神经细胞凋亡，促进神经元存活。
神经可塑性和神经发生
研究发现，耐力运动可以刺激糖尿病大鼠齿状回颗粒下层（SZDG）的神经可塑性，使神经母细胞的三级树突增加，但不一定能促进神经增殖。在不同的研究中，运动对神经增殖的影响存在差异，可能与运动强度有关。此外，运动还能增加糖尿病小鼠海马中 BDNF 水平，提高树突棘密度，促进神经可塑性。
PI3K/Akt 和 AMPK/SIRT1 通路在运动对 T2DM 患者大脑的影响中也起着重要作用。耐力运动可以通过激活 PI3K/Akt/mTOR 和 AMPK/SIRT1 信号通路，抑制 NFKB/NLRP3/IL - 1β 信号通路，上调海马中与突触可塑性相关的蛋白质表达。在 T2DM 中，胰岛素抵抗会抑制 PI3K/Akt 通路，而运动可以在一定程度上弥补这一缺陷。同时，AMPK/SIRT1 通路的激活能增加胰岛素敏感性、调节 BDNF 表达、促进神经元存活，有助于突触可塑性的提高。
脑血流量
Zhao 等人的研究发现，2 个月的中等强度运动训练（包括耐力和抗阻运动）能改善久坐的老年 T2DM 认知障碍患者的脑血管功能，降低 Mini - Cog 测试中右额叶上区的氧合血红蛋白激活，减少 T2DM 患者常见的过度激活现象。这表明运动可以改善 T2DM 患者的脑血流量，对认知功能产生积极影响。
糖代谢
乳酸在 T2DM 患者的糖代谢和认知功能中起着关键作用。研究发现，T2DM 动物模型中，运动能提高海马体中的糖原水平，使 MCT2（一种重要的乳酸转运体）表达正常化，从而改善记忆功能。这表明乳酸可以作为神经元的能量底物和信号分子，诱导神经可塑性基因的表达，促进记忆功能的提高。
炎症
AMPK/SIRT1 通路不仅对提高 BDNF 水平、改善认知功能有重要作用，还能对抗炎症。研究发现，8 周的跑步机运动能减少糖尿病小鼠海马中促炎小胶质细胞 M1 的激活，降低促炎因子 IL - 1β、IL - 6、TNF - α 的水平，增加抗炎因子 IL - 10、TGF - β1 的表达，同时激活 SIRT1/NF - κB 通路，发挥抗炎作用。
胰岛素抵抗
T2DM 患者的大脑中也存在胰岛素抵抗，这与认知功能障碍有关。运动可以提高大脑的胰岛素敏感性，预防或减轻认知功能缺陷。一种可能的机制是运动减少了 TNF - α 的水平，TNF - α 会激活 JNK，导致胰岛素受体底物 - 1（IRS - 1）丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号转导，从而产生胰岛素抵抗。运动通过降低 TNF - α，可能增加大脑中的胰岛素敏感性。
GLP - 1
Park 等人的研究发现，12 周的梯子攀爬抗阻训练能使 OLETF 大鼠下丘脑的 GLP - 1R mRNA 水平升高，同时增加蛋白激酶 A（PKA）、蛋白激酶 B（PKB，也称为 Akt）和葡萄糖转运体 2（GLUT - 2）的水平，降低蛋白激酶 C - iota（PKC - ι）的水平。这表明抗阻运动训练可以改善 T2DM 大鼠的血糖控制，提高胰岛素敏感性，GLP - 1R 在其中起着重要作用，它不仅能降低血糖，还具有神经保护作用。
线粒体功能
线粒体功能障碍是 T2DM 病理的重要因素，在 T2DM 患者的大脑中也存在线粒体功能障碍，导致神经退行性变和认知功能障碍。虽然运动对肌肉线粒体功能的改善已有较多研究，但对 T2DM 患者大脑线粒体功能的影响还知之甚少。有研究发现，耐力运动训练联合二甲双胍能改善大脑胰岛素抵抗小鼠的线粒体功能，增加 ATP 生成，减少 ROS 产生和线粒体裂变，且这些改善与胰岛素敏感性增加有关，但由于该研究同时使用了二甲双胍，运动的单独作用还需进一步研究。
讨论
本综述系统回顾了 22 项研究，多数研究（18/22）表明运动训练对 T2DM 患者的认知功能有显著积极影响，但也存在一些不一致的结果。如在耐力运动训练的研究中，Leischik 等人发现步行能改善认知功能，而 Liu 等人的研究却未得到相同结论，可能与步行强度等因素有关。抗阻运动训练的研究中，也有部分研究未发现认知功能的改善，可能与认知测试的局限性或运动干预中未使用基于机器的力量训练有关。
综合来看，耐力运动训练和抗阻运动训练对 T2DM 患者认知功能的影响相似，联合运动训练可能更有利于改善认知功能，且非常规运动如太极拳和气功也能改善认知功能，可能与它们对思维的更多参与有关。然而，目前的研究存在一些局限性，如使用的认知测试多样，缺乏标准化的测试组合，研究对象的年龄、药物使用和种族等因素存在差异，影响了研究的可比性。此外，多数研究是在啮齿动物中进行的，还需在人体中进一步验证。未来的研究应直接比较不同强度、不同运动量和不同运动方式的效果，使用标准化的认知测试组合，并考虑药物使用、疾病阶段、年龄和遗传等因素，以确定最适合 T2DM 患者认知改善的运动方案。
结论
总体而言，运动对 T2DM 患者的认知功能和大脑结构有积极影响。虽然少数研究未发现运动训练与认知功能之间的正相关关系，但这通常可归因于样本量小或认知测试组合有限。从本综述来看，抗阻和耐力运动训练对 T2DM 患者的认知功能影响相似，抗阻运动训练可能需要基于机器的运动。非常规运动训练如太极拳也能改善认知功能。但由于研究中使用的认知测试
