模拟微重力环境下焦亡（pyroptosis）通过NLRP3-caspase-1轴调控成骨细胞功能的机制研究

本研究针对太空微重力环境导致的骨质流失问题，通过模拟微重力条件，首次揭示成骨细胞功能异常与焦亡（pyroptosis）的关联。研究人员利用RCCS系统模拟微重力，结合CCK-8、LDH、SEM等技术，证实NLRP3-caspase-1/GSDMD通路激活引发焦亡，进而抑制MC3T3-E1细胞的增殖、分化（ALP、OCN、COL-I下调）和矿化。通过抑制剂MCC950（NLRP3）和VX-765（caspase-1）逆转效应，为太空骨丢失防治提供新靶点。成果发表于《BMC Musculoskeletal Disorders》，为极端力学条件下的骨修复策略奠定理论基础。

　　

太空探索中，宇航员长期暴露于微重力环境会导致严重的骨质流失，这已成为制约载人航天任务的关键医学难题。尽管已知机械卸载是主要诱因，但成骨细胞功能紊乱的具体机制仍不明确。既往研究发现，微重力会引发骨组织炎症微环境，而焦亡（pyroptosis）——一种依赖炎症小体的程序性细胞死亡方式，近年来在骨代谢疾病中被认为可能参与力学信号转导。桂林医学院的研究团队在《BMC Musculoskeletal Disorders》发表论文，首次揭示模拟微重力通过NLRP3-caspase-1轴触发成骨细胞焦亡，进而损害其骨形成功能的分子机制。

研究采用NASA开发的旋转细胞培养系统（RCCS）模拟微重力，通过CCK-8检测增殖、LDH释放评估细胞膜完整性、Hoechst/PI双染色和扫描电镜（SEM）观察焦亡特征形态，结合qPCR和Western blot分析NLRP3-caspase-1通路关键分子（GSDMD、IL-1β、IL-18）及骨标志物（OCN、COL-I）表达，并利用特异性抑制剂MCC950和VX-765进行功能挽救实验。

结果部分
模拟微重力抑制成骨细胞功能：CCK-8显示细胞增殖率显著降低（p<0.0001），ALP活性和矿化结节（Alizarin red染色）减少，凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2比例升高，证实微重力损害成骨细胞活性与分化能力。

焦亡特征被激活：SEM观察到典型细胞膜孔洞形成，LDH释放增加1.8倍（p<0.01），caspase-1活性提升2.3倍（p<0.001），焦亡执行蛋白GSDMD剪切体表达上调，伴随IL-1β和IL-18分泌增加，提示NLRP3炎症小体通路激活。

NLRP3-caspase-1轴调控机制：抑制剂MCC950和VX-765分别使LDH释放降低47%和52%（p<0.01），并逆转膜孔洞形成。Western blot显示两者均能下调NLRP3、caspase-1、GSDMD-NT及炎性因子表达，同时恢复OCN和COL-I水平至对照组80%以上。

焦亡介导功能异常：干预后，ALP活性提高2.1倍（p<0.001），矿化面积增加75%（p<0.01），证实抑制焦亡可显著改善成骨分化功能。

结论指出，模拟微重力通过激活NLRP3-caspase-1/GSDMD通路诱导成骨细胞焦亡，导致骨形成障碍。该发现不仅揭示了力学卸载影响骨代谢的新机制，还为开发靶向焦亡的太空骨保护药物（如MCC950）提供理论依据。研究同时提示，地球上的机械应力缺失相关骨病（如长期卧床性骨质疏松）可能共享类似病理通路，具有广泛的临床转化潜力。