揭示 KMT2C 在双阴性前列腺癌中的关键作用：从发病机制到治疗新靶点

《Cancer Cell》：KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy

双阴性前列腺癌（DNPC）在雄激素剥夺疗法（ADT）后常出现，但其起源和调控机制不明。研究人员开展关于 DNPC 的研究，发现 KMT2C 突变或缺失易引发 DNPC，且 DNPC 源于管腔细胞转分化。这为治疗 DNPC 提供新思路。

　　

双阴性前列腺癌（Double-negative Prostate Cancer，DNPC）以雄激素受体（Androgen Receptor，AR）和神经内分泌阴性表型为特征，常在雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy，ADT）后出现。

然而，人们对 DNPC 的起源和调控机制了解有限。研究发现，携带 KMT2C 突变或缺失的肿瘤在 ADT 后极易转变为 DNPC。

研究明确，DNPC 主要源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗会诱导 KMT2C 与部分 AR 调控基因的增强子结合，维持腺癌谱系。AR 被抑制后，KMT2C 通过增强子 - 启动子通讯维持 ASPP2 的表达，而 KMT2C 失活会降低 ASPP2 水平，引发 ΔNp63 依赖的转分化。这种向 DNPC 的转变通过 ΔNp63 介导的 SREBP1c 反式激活维持脂肪酸（Fatty Acid，FA）合成，经 HRAS 棕榈酰化和 MAPK 信号通路激活促进 DNPC 生长。

这些发现表明，KMT2C 是对抗 DNPC 发展的表观遗传检查点，也提示了靶向脂肪酸合成的治疗潜力。