揭秘脂质奥秘：基质脂质如何左右黑色素瘤转移与趋向性

《Cancer Cell》：Stromal lipid species dictate melanoma metastasis and tropism

本文研究发现，肿瘤微环境（TME）中，年轻和年老皮下脂肪细胞分泌的脂质不同。年轻脂质可提升黑色素瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）水平，抑制转移并促使趋向肺转移；年老脂质则相反，还会促进向肝脏转移。该研究为黑色素瘤治疗提供了新靶点和思路。

　　

研究背景

恶性黑色素瘤是一种严重的皮肤癌，其转移途径主要有淋巴道和血行播散，一旦发生远处转移，患者预后较差。而且黑色素瘤在老年人群中更为致命，不同年龄患者的转移模式存在差异，如年轻患者脑转移更常见，老年患者肝转移更频繁，但背后的机制尚不明确。肿瘤细胞的代谢改变与转移密切相关，其中脂质在肿瘤细胞的生长、代谢和转移中发挥着重要作用。肿瘤微环境（TME）中的脂质可被癌细胞摄取，影响其行为，但 TME 中影响黑色素瘤转移和趋向性的脂质线索仍不清楚。因此，研究人员探究原发性 TME 脂质种类是否因年龄而异，以及对黑色素瘤细胞代谢、信号传导、血行播散和转移命运的影响。

研究结果

1. 老年人类皮下脂肪细胞脂质含量和分泌减少：皮肤脂肪细胞是皮肤的主要脂质储存库，研究人员获取并培养人类皮下前脂肪细胞使其分化为脂肪细胞。结果发现，与年轻脂肪细胞相比，老年供体来源的分化脂肪细胞脂质含量更少，且脂质含量异质性更明显，同时表达更多衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）和分泌更高水平的白细胞介素（IL）-6。此外，老年脂肪细胞分泌的脂质较少，且分泌的蛋白质与细胞外基质周转和炎症反应相关；年轻脂肪细胞则分泌更多用于脂质转移的蛋白质。而且，人类老年皮下组织中的脂肪细胞数量减少，体积增大，脂肪细胞分化基因表达水平降低。
2. 脂质摄取影响黑色素瘤细胞代谢：将人类黑色素瘤细胞系（A375、SKMEL28 和 MeWo）暴露于年轻（YA）和老年（OA）脂肪细胞的分泌产物中。结果显示，YA 分泌产物含有更多脂质，可促进黑色素瘤细胞摄取脂质，增加细胞增殖。同时，YA 暴露使黑色素瘤细胞的线粒体活性、氧化磷酸化（OXPHOS）和 ATP 生成增加，产生更多活性氧（ROS），谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值降低；而 OA 暴露的黑色素瘤细胞线粒体活性和呼吸较低，ROS 较少，GSH/GSSG 比值较高，更依赖糖酵解供能。去除 YA 和 OA 分泌产物中的脂质或抑制脂肪酸代谢，可消除上述影响，表明年轻和老年脂肪细胞的脂质被黑色素瘤细胞摄取后，可驱动细胞增殖并影响 OXPHOS 和 ROS 水平，且年轻脂肪细胞脂质的作用更强。
3. 老年脂质环境促进转移：在免疫健全的动物实验中，将小鼠黑色素瘤细胞（5555、YUMM1.7）注射到年轻和老年 C57BL/6 小鼠的脂肪细胞微环境中。结果发现，在年轻小鼠富含脂肪细胞的乳腺脂肪垫（MFP）中生长的黑色素瘤比老年小鼠 MFP 中的生长更快，但老年 MFP 黑色素瘤的器官转移负担更高，且更易转移至肝脏。对从年轻和老年 MFP 黑色素瘤中分离的单细胞分析表明，老年 MFP 黑色素瘤细胞的 OXPHOS、ROS 水平较低，GSH/GSSG 比值较高，且注入年轻动物后仍具有较高的转移效率。此外，通过尾静脉注射模型也证实，年轻 MFP 黑色素瘤细胞更倾向于在肺部定植，而老年 MFP 黑色素瘤细胞则更易在肝脏形成转移灶。
4. 基质脂质线索决定转移趋向性：将暴露于 YA 或 OA 分泌产物的 A375 人类细胞注射到免疫缺陷的 NSG 小鼠心脏中，发现 OA-A375 细胞更具转移性，YA-A375 细胞则更倾向于在肺部定植，减少肝脏转移。对本身更倾向于肺部转移的 MeWo 细胞进行实验，也得到类似结果。去除 YA 分泌产物中的脂质后，A375 细胞失去了 YA 诱导的肺部趋向性，恢复为增强的肝脏趋向性；OA-MeWo 细胞失去肝脏趋向性，恢复为肺部趋向性。这表明 YA 和 OA 脂质在原发性部位调节黑色素瘤细胞的脂质代谢和 OXPHOS，决定转移负担和趋向性，老年脂质暴露会驱动肝脏转移。
5. 磷脂酰胆碱促进肺部转移，神经酰胺促进肝脏转移：通过比较 A375、YA-A375 和 OA-A375 细胞的转录组，发现 YA 暴露强烈上调 PI3K 通路基因。脂质组学分析显示，年轻脂肪细胞分泌产物中磷脂酰胆碱（PC）比例增加，老年分泌产物中神经酰胺比例增加。追踪实验证实，黑色素瘤细胞可摄取 PC，且 PC 可激活 PI3K-AKT 信号通路，增加黑色素瘤细胞增殖、OXPHOS 和 ROS 生成，降低 GSH/GSSG 比值，抑制 CD36 受体可阻断这些作用。此外，PC 通过激活 PI3K-AKT 通路，使 pAKT^S473转移至线粒体，增加 OXPHOS，从而限制肝脏转移，促进肺部转移。而老年脂肪细胞分泌的神经酰胺可激活 S1P-STAT3-IL-6 信号轴，增加黑色素瘤细胞的 IL-6 分泌，促进肝脏转移，阻断 IL-6 受体可减少肝脏转移。
6. ROS 水平影响转移趋向性：补充抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可增加年轻 MFP 黑色素瘤细胞的肝脏转移，而对老年 MFP 黑色素瘤细胞的转移影响不大，表明 ROS 水平影响转移效率和趋向性。用 ONC201 抑制 OXPHOS 可显著降低黑色素瘤细胞的增殖、OXPHOS、ATP 生成和最大呼吸，减少 MeWo、OA-MeWo 和 YA-MeWo 细胞的转移，且对 YA-MeWo 细胞的抑制作用更强，同时降低 OA-MeWo 细胞的肝脏趋向性，表明黑色素瘤细胞依赖 OXPHOS 进行内脏转移。
7. 不同器官转移的代谢差异：研究发现，暴露于 YA 的 A2058 黑色素瘤细胞 ROS 水平较高，转移能力较低，肝脏定植减少；暴露于 OA 的 A2058 细胞脑趋向性降低，但仍保留肝脏转移能力。对人类 IV 期黑色素瘤患者的分析也证实，肝脏和脑转移在发生时间和频率上存在差异，肝脏转移发展更快，且两者呈负相关，表明肝脏和脑转移遵循不同的代谢程序。

研究讨论

本研究表明，皮肤脂肪细胞通过释放脂质为黑色素瘤提供能量和信号，影响其生长和转移。脂质摄取影响黑色素瘤细胞的转录组和代谢，进而决定转移潜能和趋向性。年轻 TME 中的脂质使黑色素瘤细胞具有高 OXPHOS 和 ROS 水平，限制转移并促进肺部定植；老年 TME 中的脂质使黑色素瘤细胞具有适度的 OXPHOS，促进转移和肝脏趋向性。此外，PC 和神经酰胺分别通过激活 PI3K-AKT 和 S1P-STAT3-IL-6 信号通路，影响黑色素瘤细胞的转移和趋向性。

研究还发现，黑色素瘤细胞在不同年龄的 TME 中具有不同的转移模式，年轻患者的脑转移和老年患者的肝转移可能与 TME 中的脂质环境和细胞代谢差异有关。而且，本研究提示脂质代谢相关通路可能是黑色素瘤治疗的潜在靶点，针对不同年龄患者的 TME 脂质特征进行治疗干预，可能有助于延缓黑色素瘤的血行转移。

研究局限性

本研究存在一定局限性。实验中黑色素瘤细胞仅暴露于脂肪细胞，而人体皮肤的脂质比例更为复杂，可能对黑色素瘤细胞产生不同影响。此外，研究使用的是均质癌细胞系，而实际肿瘤细胞存在代谢异质性，这可能影响体内转移过程。同时，本研究结果是否适用于所有临床和分子亚型的黑色素瘤仍有待确定，还需进一步研究脂质在黑色素瘤和其他癌细胞中调节器官趋向性的具体途径。