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这篇综述聚焦于复杂伤口修复，阐述生物材料支架联合基因疗法的应用。详细介绍了伤口愈合过程、相关生物材料、基因疗法及基因激活支架的研究进展，分析临床转化面临的挑战，探讨未来发展方向，为复杂伤口治疗提供新思路。
引言
复杂伤口在医疗领域是一大难题，全球众多患者深受其害，像糖尿病等基础疾病会加剧伤口恶化，治疗成本高昂。传统治疗手段效果有限，难以实现完全愈合，还可能引发感染、截肢等严重并发症，因此急需新的治疗方法。生物材料支架为复杂伤口修复带来了希望，它能为细胞生长提供支撑，但单独使用存在不足。基因疗法可调节基因表达，二者结合有望攻克复杂伤口治疗难题，这也正是本综述探讨的核心内容。
伤口愈合过程与慢性伤口愈合
- 伤口愈合的正常进程：伤口愈合是一个精妙有序的过程，包含止血、炎症、增殖和重塑四个相互重叠的阶段。止血阶段，受伤后血小板迅速聚集，形成血栓，止住出血并搭建临时细胞浸润基质，同时释放促炎细胞因子。炎症阶段，中性粒细胞率先抵达伤口，随后单核细胞和巨噬细胞被招募，巨噬细胞会经历从促炎的 M1 型到抗炎的 M2 型转变，促进炎症消退。增殖阶段，上皮化、血管生成、肉芽组织形成和胶原蛋白沉积等过程同步进行，成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞发挥关键作用。重塑阶段，新生血管逐渐消退，细胞外基质（ECM）重建，瘢痕形成情况得到调控 。
- 慢性伤口的形成机制：慢性伤口是正常愈合过程受阻后的产物，潜在疾病常是罪魁祸首。以糖尿病伤口为例，高血糖影响巨噬细胞极化，使 M1 型巨噬细胞增多、M2 型减少，导致炎症期延长、血管生成受损。同时，高血糖还会干扰缺氧反应通路，使内皮细胞功能失调、凋亡，且削弱免疫反应，易引发感染，这些因素共同阻碍了伤口愈合。
用于治疗复杂伤口的生物材料
- 生物材料的关键特性与分类：治疗复杂伤口的生物材料需具备生物相容性、可降解性、多孔性等多种特性，常见形式有多孔支架、纤维垫和水凝胶等，制造方法多样。根据来源，生物材料可分为天然和合成材料。天然材料源自细胞外基质（ECM），生物活性高、生物相容性好，但存在批次间差异大等问题；合成材料性质可控、易于生产和修饰，不过可能存在生物活性不足和潜在毒性等缺陷。
- 天然材料在伤口治疗中的应用：源自 ECM 的材料如 Integra 模板，能提供类组织微环境，促进细胞活动，引发良好免疫反应。胶原蛋白广泛用于组织工程，常与多糖结合，可提升伤口修复效果，重组胶原蛋白优势明显。透明质酸（HyA）在细胞活动中作用关键，其基于的生物材料能加速伤口愈合、减少炎症。纤维蛋白形成临时 ECM，可定制特性，但其使用存在安全隐患。壳聚糖和海藻酸盐等非哺乳动物来源的天然材料，在伤口治疗中也展现出独特优势 。
- 合成材料在伤口治疗中的应用：合成伤口材料易于加工和修饰，通过优化物理化学特性可支持伤口愈合。聚己内酯（PCL）应用广泛，但需共聚改性。聚乙二醇（PEG）亲水性好、生物相容性佳，常需功能化处理，相关研究成果为临床应用提供了可能。
基因疗法在伤口愈合中的应用
- 基因疗法的现状与挑战：传统治疗对大伤口或伴有多种并发症的伤口效果不佳，基因疗法应运而生。它可通过局部短期调节基因表达来促进伤口愈合，但面临核酸细胞摄取率低、易降解等难题。病毒载体基因递送效率高，但存在致突变和毒性风险；非病毒载体安全性高，但递送效率有待提升，新型非病毒载体技术正在不断探索创新。
- 上调促再生靶点的基因疗法：通过引入质粒 DNA（pDNA）或信使 RNA（mRNA）可上调特定基因。pDNA 编码的血管内皮生长因子（VEGF）能加速伤口愈合，但存在核转位效率低等问题；mRNA 无需核转位，稳定性和半衰期的提升使其在伤口愈合治疗中前景广阔，编码 VEGF 等因子的 mRNA 已展现出良好效果。
- 下调抗再生靶点的 RNA 干扰（RNAi）疗法：RNAi 可降解 mRNA，实现基因沉默。小干扰 RNA（siRNA）和微小 RNA（miRNA）是常用工具，siRNA 可沉默抑制伤口愈合的基因，但临床转化面临挑战；miRNA 能调控多个基因，在伤口愈合各阶段发挥重要作用，相关研究成果令人期待。
用于复杂伤口再生的基因激活支架
- 上调再生靶点的基因激活支架：多种基因激活支架已被开发用于上调促再生基因。例如，负载 pVEGF 的支架可促进血管生成和伤口愈合；调控 PARP1 等基因的支架能调节炎症、促进愈合；多基因联合递送的支架可实现更全面的治疗效果；整合生物活性分子的支架可增强治疗效果，但仍需优化 。
- 下调退行性基因的 RNAi 激活支架：siRNA 技术通过生物材料支架递送，可有效沉默相关基因。如 siMMP - 9 能减少细胞外基质（ECM）降解，促进伤口愈合；沉默 PHD2 等基因也展现出良好效果。miRNA 从基因激活支架递送具有潜在优势，多种 miRNA 已在临床前模型中验证了对伤口愈合的促进作用，miRNA 抑制剂也为治疗提供了新方向。
基因激活支架的临床转化
目前，组织工程和再生医学的关键是实现临床转化，但生物材料和基因疗法的临床应用受限。生物材料多被归为高风险的 III 类医疗器械，审批严格、费用高昂。已批准的伤口愈合生物材料有多种，但基因疗法较少，相关临床试验主要集中在肿瘤和免疫疾病领域，伤口愈合研究有待加强。不过，基因激活支架结合生物材料和基因疗法，有望提升治疗效果，推动临床应用。
未来展望与结论
基因疗法和生物材料领域发展迅速，基因激活支架展现出巨大潜力。未来，3D 打印等先进制造技术可用于开发个性化支架；多基因靶向不同伤口愈合阶段并实现时空释放，能更好模拟自然愈合过程；整合抗菌成分可应对感染问题；关注神经功能修复可提升患者生活质量；mRNA 研究进展为基因编辑等技术带来新机遇。尽管面临挑战，但通过多种方法结合和技术创新，有望推动基因激活支架走向临床，为复杂伤口治疗带来变革。
