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本文聚焦实体瘤免疫治疗的获得性耐药（ARI）。ARI 在约 65% 初始免疫治疗有客观反应的患者中出现，其机制复杂，涉及肿瘤内在因素和外在因素。了解 ARI 机制对开发联合疗法、制定个性化治疗策略意义重大。
一、免疫治疗获得性耐药概述
免疫治疗给肿瘤患者带来新希望，但获得性耐药（Acquired resistance to immunotherapy，ARI）却成了拦路虎。高达 65% 对免疫治疗有客观反应的患者会出现 ARI，这极大限制了免疫治疗的长期效果。目前临床定义 ARI 较为复杂，不过相关研究正努力建立标准化标准。
二、获得性耐药的特征
在免疫治疗过程中，若患者先前有持续至少 6 个月的完全缓解（Complete response，CR）或部分缓解（Partial response，PR），之后却出现多个部位的病情进展，这是 ARI 常见的表现。这种情况提示肿瘤在治疗压力下发生了变化，逃脱了免疫系统的控制。
三、获得性耐药的机制
- 肿瘤内在机制
- 抗原相关问题：肿瘤细胞的抗原变化是导致 ARI 的重要因素。一方面，肿瘤细胞可能出现 neoantigen 丢失，使免疫系统难以识别肿瘤细胞；另一方面，抗原呈递过程出现缺陷，即使有抗原存在，免疫系统也无法有效察觉肿瘤细胞的威胁，就像敌人悄悄改变了特征，还干扰了我方的情报传递系统。
- 对干扰素 γ（Interferon γ，IFNγ）不敏感：IFNγ在免疫反应中起着关键作用，它能激活免疫细胞、调节肿瘤微环境。但肿瘤细胞可能会对 IFNγ产生抗性，导致其无法正常发挥免疫调节功能，免疫细胞的战斗力大打折扣，肿瘤细胞得以趁机生长。
- 肿瘤介导的 T 细胞排除：肿瘤细胞会耍 “小心机”，将 T 细胞阻挡在肿瘤组织之外。T 细胞是免疫系统对抗肿瘤的主力军，被排除在外就无法发挥杀伤肿瘤细胞的作用，肿瘤细胞便能在 “安全区” 肆意生长。
- 代谢重编程：肿瘤细胞为了存活和增殖，会改变自身的代谢方式。这种代谢重编程不仅能满足肿瘤细胞快速生长的能量需求，还会影响肿瘤微环境，使其更利于肿瘤细胞免疫逃逸，就像肿瘤细胞给自己找到了一条 “秘密补给线”，还营造了一个不易被攻击的 “堡垒”。
- 肿瘤外在机制
- 抑制性分子上调：肿瘤微环境中会出现一些抑制性分子，它们就像 “刹车” 一样，限制免疫细胞的活性，使免疫细胞无法全力攻击肿瘤细胞，肿瘤细胞借此躲过免疫系统的攻击。
- 免疫抑制细胞：一些免疫抑制细胞会在肿瘤微环境中聚集，它们不仅不会帮助免疫系统攻击肿瘤，反而会抑制免疫反应，成为肿瘤细胞的 “帮凶”，干扰免疫细胞的正常功能。
- 细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）重塑：ECM 的重塑会改变肿瘤的物理结构和微环境，阻碍免疫细胞向肿瘤组织浸润，影响免疫细胞与肿瘤细胞的接触和识别，让肿瘤细胞更容易逃避免疫监视。
- 微生物群失调：肠道微生物群等与免疫系统密切相关，当微生物群失调时，会影响全身免疫功能，间接帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的追杀，就像肠道里的 “小世界” 乱了套，影响了整个身体的 “防御部队”。
四、研究意义与展望
深入了解 ARI 背后的机制意义非凡。它能为开发新一代联合疗法指明方向，将不同作用机制的治疗方法结合起来，更好地对抗肿瘤；还能为个性化治疗策略提供依据，根据患者的具体情况制定更精准有效的治疗方案；同时也能帮助医生避免选择无效的干预措施，节省医疗资源，减少患者痛苦。
未来，将创新策略与转化研究相结合，对合适收集的样本进行深入研究，是克服 ARI、让患者获得持久治疗益处的关键。只有不断探索和突破，才能在与肿瘤的斗争中取得更大的胜利，为肿瘤患者带来更多的生存希望。
