靶向线粒体代谢的天然小分子Celastrol通过调控DPYSL2-JAK/STAT通路诱导乳腺癌铁死亡与凋亡

来自中国的研究团队针对乳腺癌治疗中靶向线粒体代谢的难题，深入探究了天然化合物Celastrol（Cel）的抗癌机制。研究发现，Cel通过直接抑制线粒体异柠檬酸脱氢酶（mito-IDHs，包括IDH2和IDH3A），阻断α-酮戊二酸代谢，激活DPYSL2-JAK/STAT通路，最终诱导三阴性乳腺癌（MDA-MB-231）和ER+乳腺癌（MCF-7）细胞发生铁死亡和凋亡。该研究为开发靶向线粒体代谢的小分子抑制剂提供了新策略。

　　

这项突破性研究揭示了天然化合物雷公藤红素（Celastrol, Cel）如何化身"线粒体代谢狙击手"。科研人员发现，这种源自雷公藤的小分子能精准靶向线粒体中的异柠檬酸脱氢酶（mito-IDHs，含IDH2和IDH3A），将IC₅₀值锁定在2.15-2.29 μM范围，让三阴性乳腺癌（MDA-MB-231）和雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌（MCF-7）细胞无处可逃。

在分子层面，Cel像一把"代谢钥匙"——它不仅抑制IDH酶活导致α-酮戊二酸堆积，更妙的是能促进神经突触导向蛋白（DPYSL2）与IDH3A"亲密结合"，让DPYSL2在线粒体内"安营扎寨"。这场分子邂逅直接阻断了JAK/STAT信号通路的"通讯"，最终触发癌细胞上演"双重死亡剧本"：铁死亡和凋亡双管齐下。

动物实验更是精彩：每周三次腹腔注射（2-5 mg/kg）的Cel化身"肿瘤克星"，在同种异体移植和细胞源性异种移植（CDX）模型中大显身手。借助活性蛋白分析（ABPP）技术，研究者成功捕捉到Cel与mito-IDHs的"分子握手"瞬间。这项研究不仅破解了天然药物的抗癌密码，更为开发靶向"细胞能量工厂"的精准疗法点亮了新路标。