精准洞察药物与蛋白 “离合” 奥秘：RETIS 和 REPPTIS 解锁 ABL - 伊马替尼动力学新篇

预测药物 - 蛋白相互作用动力学对理解药效意义重大，尤其是在个性化医疗中。研究人员运用 RETIS 和 REPPTIS 研究伊马替尼从 Abelson 非受体酪氨酸激酶（ABL）及其突变体的解离动力学。虽面临挑战，但为高维生物系统路径采样评估提供参考，助力提升药物解离动力学预测。

　　在生命科学领域，预测药物与蛋白质相互作用的动力学对于理解药物疗效极为关键，特别是在个性化医疗中，蛋白质突变会显著改变药物的停留时间。本研究采用副本交换过渡界面采样（RETIS）及其部分路径变体（REPPTIS），探究伊马替尼从 Abelson 非受体酪氨酸激酶（ABL）以及与慢性髓系白血病治疗相关的突变体上解离的动力学。这些路径采样方法为传统需要定性预定义反应坐标的方法提供了无偏差的替代方案。然而，ABL - 伊马替尼解离的复杂自由能景观带来了巨大挑战。多个亚稳状态和正交势垒导致平行的解离途径，使得基于过渡界面采样（TIS）的方法难以收敛。尽管采用了异步副本交换等计算效率策略，但仍无法实现完全收敛。这项工作对高维生物系统中的路径采样进行了批判性评估，讨论了增强初始化策略、先进的蒙特卡罗路径生成移动以及机器学习衍生的反应坐标的必要性，以期在最少先验知识的情况下改善药物解离的动力学预测。