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胶质母细胞瘤（GBM）预后差且对常规治疗耐药，代谢重塑是其耐药关键机制。研究人员探索化疗诱导的 GBM 细胞代谢变化，发现嘌呤代谢在 TMZ 耐药中起关键作用，联合使用 TMZ 与鸟苷、肌苷可增强疗效，为 GBM 治疗提供新思路。
在医学领域，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）更是让人谈之色变。GBM 是一种高度恶性的脑肿瘤，患者预后极差，被诊断后平均生存期仅 12 - 15 个月。目前，手术切除联合放化疗是其标准治疗方案，但 GBM 具有高度异质性，对放疗和化疗极易产生耐药性，这使得治疗效果大打折扣，患者的生存状况难以得到有效改善。因此，寻找新的治疗靶点和策略，提高 GBM 的治疗效果，成为了医学研究的当务之急。
为了解决这一难题，来自意大利卡塔尼亚大学、恩纳 “科雷” 大学、特伦托大学以及斯洛文尼亚卢布尔雅那大学等多个研究机构的科研人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 GBM 的治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了细胞实验、动物模型、代谢组学分析、RNA 测序（RNA - seq）、定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）等技术方法。在细胞实验中，他们选用了 U - 251 MG、T98 - G 等细胞系，并诱导 U - 251 MG 产生替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）耐药细胞系 U - 251 MG R；动物模型方面，构建了具有间充质样特征的斑马鱼 GBM 模型 zic:RAS 。通过这些模型，综合运用多种技术从不同层面探究 GBM 代谢变化与 TMZ 耐药的关系。
U - 251 MGR和 T98 - G 细胞对 TMZ 表现出耐药性
研究人员通过特定实验流程诱导 U - 251 MG S 细胞产生耐药性，获得 U - 251 MGR细胞。乳酸脱氢酶（LDH）检测和克隆形成实验结果显示，U - 251 MG S 细胞对 TMZ 敏感，而 U - 251 MGR和 T98 - G 细胞对 TMZ 耐药，这为后续研究耐药机制奠定了基础。
敏感和耐药细胞系具有不同的代谢谱
对三种 GBM 细胞系进行靶向代谢组学分析，发现它们的代谢物水平存在差异。T98 - G 细胞具有更好的抗氧化和能量代谢特征，且耐药细胞系中多数共同变化的代谢物与核苷酸代谢相关，表明代谢变化在耐药过程中发挥着重要作用。
鸟苷和肌苷可提高耐药细胞对化疗的敏感性
代谢物比率分析表明，鸟苷和肌苷在 U - 251 MGR和 T98 - G 细胞对 TMZ 的反应中起重要作用。实验发现，耐药细胞中鸟苷和肌苷水平较低，而补充这两种物质可增强 TMZ 对耐药细胞的细胞毒性，说明它们在化疗耐药中具有关键意义。
间充质样 GBM 斑马鱼模型中嘌呤生物合成上调，嘌呤分解代谢下调
利用斑马鱼 GBM 模型进行 RNA - seq 和基因本体（GO）分析，发现约 10% 的前 50 条失调通路与嘌呤代谢相关。其中，嘌呤生物合成相关基因上调，分解代谢相关基因下调，进一步证实了嘌呤代谢在 GBM 耐药中的重要作用。
鸟苷和肌苷导致线粒体动力学改变
通过 qRT - PCR 和主成分分析（PCA）发现，鸟苷和肌苷联合 TMZ 可上调 Mitofusin - 2（MFN2）表达，促进线粒体融合。MitoView 染色和 TMRM 染色结果也表明，鸟苷和肌苷联合 TMZ 处理可改变线粒体形态和膜电位，影响线粒体功能，揭示了嘌呤代谢影响化疗效果的潜在机制。
研究结果表明，TMZ 敏感和耐药的 GBM 细胞具有不同的代谢谱，嘌呤代谢重编程参与了 TMZ 耐药过程。在间充质 GBM 中，嘌呤生物合成过程上调，分解代谢减少，导致耐药细胞中鸟苷和肌苷水平显著降低，GTP 水平升高。而补充鸟苷和肌苷可提高耐药细胞对 TMZ 的敏感性，增加细胞毒性并改变线粒体动力学，促进线粒体融合，恢复 TMZ 对线粒体膜电位的影响。
这项研究具有重要意义，它揭示了嘌呤代谢在 GBM 对 TMZ 耐药中的关键作用，为理解 GBM 耐药机制提供了新视角。同时，鸟苷和肌苷有望成为 GBM 治疗的辅助药物，为提高化疗效果提供了潜在的新策略，为 GBM 患者带来了新的治疗希望。未来，或许可以基于这些发现进一步优化 GBM 的治疗方案，改善患者的预后。
