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PARP 抑制剂用于 BRCA1/2 突变癌症治疗时易出现耐药问题。研究人员开展了 SOX5 在 PARP 抑制剂耐药中作用的研究，发现 SOX5 可致耐药，抑制 SOX5 联合奥拉帕利能克服耐药，为相关癌症治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，PARP 抑制剂曾是对抗 BRCA1/2 突变癌症的有力武器。BRCA1 和 BRCA2 是 DNA 损伤修复通路中至关重要的基因，参与同源重组修复（HRR） ，能修复 DNA 双链断裂（DSBs）。当 BRCA1/2 发生突变时，细胞无法正常进行 HRR，此时 PARP 抑制剂就能派上用场。PARP 抑制剂可以阻断单链断裂的修复，使得细胞内的 DNA 损伤不断累积，最终导致癌细胞死亡。在卵巢癌和乳腺癌的治疗中，PARP 抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利等确实在初期取得了不错的效果，显著延长了患者的无进展生存期。
然而，好景不长。随着时间的推移，大部分患者都会出现 PARP 抑制剂耐药的情况，这使得治疗效果大打折扣，患者的病情再次陷入困境。面对这一棘手的问题，科研人员深知必须找到新的突破点。于是，来自韩国 CHA 大学的研究人员挺身而出，开启了一场探索之旅，试图揭开 PARP 抑制剂耐药的神秘面纱，并找到有效的应对策略。他们的研究成果发表在了《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员为了深入探究 PARP 抑制剂耐药的机制，采用了多种关键技术方法。首先是 RNA 测序（RNA-seq）技术，通过对比 BRCA 突变的亲本癌细胞和奥拉帕利耐药细胞，找出差异表达基因，以此确定潜在的研究靶点。其次，构建奥拉帕利耐药细胞系，模拟临床耐药情况，在细胞水平进行深入研究。另外，动物实验也是重要一环，利用 BALB/c 裸鼠建立奥拉帕利耐药乳腺癌异种移植模型，验证研究成果在体内的有效性。
研究人员首先成功构建了奥拉帕利耐药的 BRCA 突变型乳腺癌和卵巢癌细胞系。通过细胞增殖实验发现，耐药细胞系对奥拉帕利的半数抑制浓度（IC50）显著提高，且对另一种 PARP 抑制剂他拉唑帕利也存在交叉耐药。同时，耐药细胞中 HR 相关基因 BRCA1 和 RAD51 的表达上调，但测序分析表明 SNU-251-OR 细胞并未发生 BRCA1 回复突变。
接着，RNA-seq 分析显示 SOX5 在奥拉帕利耐药细胞中显著上调。后续实验证实，无论是 mRNA 还是蛋白质水平，SOX5 在耐药细胞中的表达都明显高于亲本细胞。
为了探究 SOX5 与 PARP 抑制剂耐药之间的关系，研究人员进行了一系列实验。结果发现，抑制 SOX5 与奥拉帕利（或他拉唑帕利）联合使用，能协同抑制耐药细胞增殖，增加细胞凋亡。通过免疫细胞化学（ICC） 分析发现，联合处理会显著增加 DNA 双链断裂（DSBs），这可能是增强细胞凋亡和协同抗癌效果的原因。而且，联合处理还会降低 BRCA1 在双链断裂修复中的作用，增强药物敏感性。
与之相反，异位过表达 SOX5 会导致 PARP 抑制剂耐药。在 BT-474 和 SNU-251 亲本细胞中过表达 SOX5 后，奥拉帕利和他拉唑帕利的抗增殖效果明显下降。ICC 和蛋白质免疫印迹分析结果表明，SOX5 过表达会抑制 DSBs，同时上调 HR 相关基因 RAD51 和 BRCA1 的表达，促进 DNA 修复，进而产生耐药性。
研究人员进一步深入研究发现，SOX5 与 Yes 相关蛋白 1（YAP1）相互作用。在奥拉帕利耐药细胞中，YAP 和泛 TEAD（YAP/TAZ 的主要结合蛋白）表达上调，且 SOX5 与 YAP 形成复合物。当抑制 SOX5 时，会抑制 YAP 的核转位，进而抑制 HR 修复基因 BRCA1 和 RAD51 的表达。这表明 SOX5 通过激活 Hippo-YAP 通路，促进 HR 修复，导致 PARP 抑制剂耐药，而抑制 SOX5 则能通过抑制该通路，克服耐药。
在动物实验中，研究人员建立了奥拉帕利耐药乳腺癌异种移植小鼠模型。实验结果显示，SOX5 siRNA 与奥拉帕利联合使用，能显著抑制肿瘤生长，且联合治疗组的肿瘤组织中 HR 蛋白、YAP 和泛 TEAD 的表达受到明显抑制，同时 DNA 损伤标记物 γH2AX 和凋亡标记物 cleaved caspase-3 的表达升高，表明联合治疗增加了 DSB 诱导的细胞凋亡。
此外，研究人员通过分析公共 mRNA 表达数据集发现，在卵巢癌患者中，高 SOX5 表达与较差的预后相关。这一结果进一步支持了 SOX5 作为治疗靶点的临床相关性。
综上所述，该研究表明 SOX5 过表达是 PARP 抑制剂耐药的新机制，它通过 Hippo-YAP 通路增强 HRR 能力，修复 DSBs，导致耐药。而抑制 SOX5 联合 PARP 抑制剂，能在 PARP 抑制剂耐药的临床前癌症模型中展现出协同抗癌活性。这一研究成果为克服 PARP 抑制剂耐药提供了新的潜在策略，为 BRCA1/2 突变型乳腺癌和卵巢癌的治疗带来了新的希望。不过，目前还没有可用的 SOX5 抑制剂，未来开发 SOX5 抑制剂将是攻克 PARP 抑制剂耐药难题的重要方向。同时，在临床应用中，还需要关注 SOX5 抑制剂可能带来的毒性，特别是对于有生育潜力的患者，要谨慎使用，确保治疗的安全性和有效性。
