编辑推荐：
本文研究发现，人多能干细胞（hPSC）来源的多巴胺神经元用于帕金森病（PD）治疗时存在比例低、可塑性欠佳的问题。而自愿运动可提升宿主纹状体神经营养因子水平，促进异位移植的 hPSC 来源中脑腹侧（VM）移植物的可塑性，加速运动功能恢复，为 PD 治疗带来新希望。
引言
人多能干细胞（hPSCs）可分化为特定神经元群体，为脑修复带来新契机。hPSC 来源的富含多巴胺（DA）神经元的神经移植物，在帕金森病（PD）模型中能整合并改善运动功能，推动了相关临床试验开展。然而，与胎儿来源的腹侧中脑（VM）移植物相比，hPSC 来源的移植物中 DA 神经元比例较低，可塑性也不理想。
运动对神经元存活和可塑性有积极影响，在 PD 治疗研究中备受关注。已有研究表明，运动可调节神经生长因子水平、改善树突棘密度、调节神经炎症等。在神经移植领域，经验驱动的可塑性，如通过环境富集和运动，能促进新神经元的存活和整合。但关于运动对 PD 模型中神经移植物功能结局的影响，以及对 hPSC 来源 DA 移植物的作用，仍有待深入研究。
结果
- 运动促进异位而非同位移植的 hPSC 来源 VM 移植物的功能整合：研究人员从表达增强绿色荧光蛋白（GFP）的人诱导多能干细胞（iPSC）系中分化出 VM DA 祖细胞，并将其异位或同位移植到 6 - 羟基多巴胺（6OHDA）损伤的大鼠模型中。通过安非他明诱导的旋转不对称实验、圆柱体测试和调整步测试评估运动功能。结果显示，运动显著促进了异位移植组大鼠的运动功能恢复，而异位和同位移植组在运动功能恢复上存在差异。
- 运动促进异位移植物中 A9 样神经元成熟，同位移植物中非 DA 神经元比例增加：移植 24 周后，对大鼠进行组织学分析。结果发现，运动对异位和同位移植物的体积和 GFP + DA 神经元数量无显著影响，但运动显著增加了异位移植物中 A9（GFP + GIRK2 +）神经元的比例，减少了 A10（GFP + CALB +）样神经元的比例，而对同位移植物的神经元成熟无明显作用。同时，同位移植物中总人核抗原标记（HNA +）细胞、NeuN + 神经元、SOX9 + 星形胶质细胞和 CC1 + 少突胶质细胞数量增加，但这些细胞的密度未变。
- 运动促进异位移植物中多巴胺能神经元的可塑性：通过 GFP 免疫标记评估移植物的可塑性。结果表明，运动显著增加了异位移植物在纹状体各区域的 GFP + DA 纤维密度，而同位移植物仅在腹内侧纹状体有显著增加。此外，运动对异位移植物的影响在纹状体轴向上持续存在，且与动物跑动距离呈正相关。进一步研究发现，运动对 DA 神经元的影响具有选择性，主要作用于纹状体，对非 DA 神经元的影响较小。
- 运动诱导的移植物整合通过升高 ERK 信号促进突触后宿主神经元激活：通过检测 cFos 标记评估移植物与宿主的整合情况。结果显示，异位移植物（± 运动）显著增加了背外侧和背内侧纹状体中 cFos + 密度，运动组在腹侧纹状体中也有显著增加，表明运动增强了移植物的整合，促进了突触后宿主神经元的激活。
- 运动促进宿主脑内血管生成：hPSC 来源的神经祖细胞缺乏血管祖细胞，依赖宿主血管生成。研究发现，运动显著增加了宿主纹状体和异位移植物的血管密度，而对同位移植物的血管生成无明显影响。
- 运动驱动宿主脑内营养信号：运动后，通过免疫印迹法检测发现，损伤未移植动物纹状体中 GDNF 和 BDNF 蛋白水平上调。同时，运动激活了 GDNF/GRFa1/RET 和 BDNF/TrkB 下游的 MAPK - ERK 通路，增加了宿主纹状体和移植物中 pERK + 细胞的比例。在 GDNF 基因敲除小鼠模型中，运动对移植物的可塑性影响消失，进一步证实了 GDNF 在运动驱动的可塑性变化中的作用。
讨论
本研究表明，自愿运动可改善异位移植的 DA 神经元的成熟和可塑性，促进其对运动相关核团的重新支配，增强突触后纹状体神经元的反应。运动可能通过稳态可塑性和赫布可塑性机制发挥作用，提高了 A9 样神经元的比例，从而改善了运动功能。
运动可增加多种神经营养蛋白的水平，激活 MAPK - ERK 信号通路，促进神经元的存活和可塑性。GDNF 在运动驱动的可塑性变化中起重要作用，其缺乏会导致移植物可塑性受损。
然而，运动对同位移植的 hPSC 来源 DA 移植物影响较小，尽管其可增加腹侧纹状体的神经支配，但未能改善运动功能。这可能与纤维未能在目标背外侧纹状体中分支有关。
本研究为改善神经移植提供了新方向，但仍有许多问题有待进一步研究，如运动对不同年龄、性别受体的影响，运动强度和持续时间的优化，以及采用单细胞转录组学等技术深入探究运动诱导的变化机制等。运动作为一种非侵入性方法，为 PD 治疗提供了新的可能性，有望在未来的临床试验中与神经移植相结合，提高治疗效果。
