鼻喷腺病毒载体新冠疫苗BBV154作为异源加强针的免疫原性与安全性：一项随机III期临床试验

为解决新冠疫苗免疫效力衰减及变异株逃逸问题，研究人员开展了一项评估鼻喷腺病毒载体疫苗BBV154作为异源加强针的III期随机对照试验。结果显示，BBV154在Covaxin?或Covishield?基础免疫人群中诱导了与同源加强相当的PRNT50中和抗体水平（564.1 vs 578.1 GMT），且显著减少局部不良反应（1.2% vs 8.0%）。该研究为黏膜免疫策略应对变异株提供了临床依据。

　　

随着新冠变异株的不断出现和免疫逃逸能力的增强，现有肌注疫苗对感染和传播的阻断效果逐渐减弱。尽管全球已接种超过130亿剂新冠疫苗，但传统肌注疫苗难以诱导呼吸道黏膜免疫，无法有效阻止病毒在上呼吸道的复制和传播。更令人担忧的是，即使是三剂次接种方案，对奥密克戎等变异株的保护效果也显著降低。与此同时，疫苗诱导的免疫力随时间衰减的问题日益凸显，使得加强针策略成为维持保护力的关键。

在这一背景下，研究人员开展了一项开创性的III期临床试验，评估鼻喷腺病毒载体疫苗BBV154作为异源加强针的安全性和免疫原性。这项研究由印度巴拉特生物技术公司主导，联合印度9家医疗机构共同完成。研究团队设计了一个包含875名受试者的随机、开放标签试验，比较了BBV154与两种已获批疫苗（Covaxin?和Covishield?）作为加强针的效果。研究结果发表在《自然》旗下期刊《Communications Medicine》上，为新冠疫苗的加强免疫策略提供了重要证据。

研究采用了多项关键技术方法：通过斑块减少中和试验（PRNT₅₀）评估中和抗体水平；使用ELISA检测血清IgG和IgA抗体；采用ELISpot检测IFNγ分泌T细胞；通过激活诱导标记物（AIM）分析记忆T细胞表型；并在印度多个地理区域设立研究中心以评估地域差异对免疫应答的影响。

研究结果

Humoral immune response
中和抗体检测显示，BBV154加强组（564.1 GMT）与同源Covaxin加强组（578.1 GMT）效果相当。值得注意的是，基线抗体水平>100的受试者加强后抗体反而下降，提示自然感染获得的免疫力可能影响疫苗效果。

Mucosal immune response
鼻喷疫苗诱导了显著的黏膜sIgA反应（25.0 GMT），但各组间差异无统计学意义。血清抗棘突蛋白IgA在BBV154组提升2.68倍，提示其可能增强黏膜屏障保护。

Cell-mediated immune response
BBV154显著增强了中央记忆T细胞（T_CM）比例（p=0.04），且在Covaxin初免人群中诱导了更多IgA分泌浆母细胞。Omicron特异性IFNγ T细胞应答在BBV154组提升显著（p<0.001）。

Safety
BBV154组局部不良反应率仅1.2%，显著低于Covishield同源加强组（9.6%）。未报告严重不良事件或疫苗相关血栓病例。

讨论与结论
这项研究首次系统评估了鼻喷新冠疫苗作为异源加强针的III期临床数据。结果显示，BBV154在安全性和免疫原性方面具有独特优势：其诱导的中和抗体水平与肌注疫苗相当，但不良反应更少；能激活黏膜免疫和T_CM细胞记忆；且不受载体预存免疫影响（抗腺病毒抗体交叉反应仅3.2%）。

研究还揭示了一个关键现象：免疫应答强度与基线抗体水平呈负相关，在高流行地区（血清阳性率>60%）的加强效果较弱。这提示在制定加强策略时需考虑地域流行病学差异。

鼻喷疫苗的便捷给药方式和良好安全性使其特别适合大规模接种。虽然研究未直接评估对感染的阻断效果，但黏膜IgA应答的增强提示BBV154可能减少病毒传播。这些发现为应对持续变异的新冠病毒提供了新的工具，也为呼吸道传染病疫苗开发提供了重要参考。未来研究需要进一步评估该疫苗在真实世界中对感染和传播的阻断效果。