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为解决氟哌啶醇（Haloperidol）治疗神经精神疾病时引发类似帕金森病运动障碍副作用机制不明的问题，研究人员开展了 LRRK2 对 Haloperidol 影响的研究。结果发现 LRRK2 激酶参与相关信号通路，其抑制可减轻副作用。这为神经疾病治疗提供新思路。
在神经科学的领域中，多巴胺 D2 受体（D2R）是治疗神经精神疾病的关键靶点，氟哌啶醇作为一种常用的抗精神病药物，通过作用于 D2R 来治疗多种神经精神疾病，如精神分裂症等。然而，它却有一个令人头疼的副作用 —— 会引发类似帕金森病（PD）的运动障碍，也就是所谓的锥体外系症状。这不仅给患者带来额外的痛苦，也让医生在临床用药时面临困境。目前，对于这种副作用背后的分子机制，科学界还知之甚少。同时，PD 相关的富亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）在纹状体生理中扮演着重要角色，且与 D2R 信号传导存在关联，但 LRRK2 与氟哌啶醇之间的关系尚不明确。在这样的背景下，为了深入探究其中的奥秘，来自美国西北大学（Northwestern University）等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Molecular Psychiatry》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了基因敲除小鼠（如 LRRK2-KO 小鼠）和基因敲入小鼠（如表达致病性突变 LRRK2 的 G2019S 敲入小鼠），并给予不同药物处理，构建实验模型。同时运用行为学实验（如 bar test、open field test、rotarod test）评估小鼠运动行为；通过电生理学实验（全细胞电流钳记录）检测纹状体间接通路中型多棘神经元（iSPNs）的电生理特性；利用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析技术，研究药物处理后纹状体中蛋白质磷酸化状态的变化。
研究结果主要分为以下几个方面：
- LRRK2 激酶活性介导氟哌啶醇对运动的影响：研究人员发现，抑制 LRRK2 激酶活性能够减轻氟哌啶醇诱导的小鼠运动障碍。在 bar test 实验中，给予氟哌啶醇的野生型（WT）小鼠出现明显的僵住反应（catalepsy），而预先给予 LRRK2 激酶抑制剂 MLi-2 或 PFE-360 后，这种僵住反应显著减弱。在 open field test 实验中，氟哌啶醇会减少小鼠的运动距离，而 MLi-2 与氟哌啶醇共同给药可增加小鼠运动距离。此外，在 rotarod test 实验中，LRRK2 激酶抑制剂 MLi-2 能够阻止氟哌啶醇导致的小鼠在加速转棒实验中掉落潜伏期的缩短，表明 LRRK2 参与了氟哌啶醇介导的纹状体运动学习过程。
- LRRK2 激酶活性调节氟哌啶醇诱导的纹状体间接通路变化：氟哌啶醇会诱导纹状体间接通路的适应性变化，包括 iSPNs 树突棘密度降低和细胞兴奋性下降。研究表明，LRRK2 激酶活性参与了这些变化的调节。给予氟哌啶醇 7 天后，iSPNs 树突棘密度下降，而 MLi-2 与氟哌啶醇共同给药可使树突棘密度增加。在电生理学实验中，氟哌啶醇使 iSPNs 兴奋性降低，而 MLi-2 与氟哌啶醇共同给药可使 iSPNs 的放电恢复到野生型水平。
- 氟哌啶醇给药模拟 LRRK2 G2019S 突变在纹状体中的磷酸化蛋白质组景观：通过蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析发现，氟哌啶醇处理导致的纹状体磷酸化调节模式与 LRRK2 激酶活性增加引起的模式相似。氟哌啶醇处理可增加核糖体蛋白 S6（p-rpS6）的磷酸化水平，抑制 LRRK2 激酶活性可减弱这种磷酸化反应。同时，与野生型小鼠相比，表达 LRRK2 G2019S 突变的小鼠在给予氟哌啶醇后，其纹状体中磷酸化肽的变化在方向和幅度上与氟哌啶醇处理野生型小鼠的变化相似。
- LRRK2 调节氟哌啶醇介导的即刻早期基因上调：氟哌啶醇通过 D2R 拮抗作用诱导即刻早期基因（IEGs）表达，如核受体亚家族 4 A 组成员 1（Nr4a1）。研究发现，LRRK2 激酶参与了这一过程的调节。在 iSPNs 中，氟哌啶醇处理和 LRRK2 G2019S 突变均可使 Nr4a1 表达增加，而给予 LRRK2 激酶抑制剂 MLi-2 或 PFE-360 后，Nr4a1 表达恢复到正常水平。此外，对于另一个即刻早期基因 Arc，也有类似的表达变化趋势。
研究结论和讨论部分指出，该研究表明 LRRK2 激酶活性参与了 D2R 介导的运动行为以及抗精神病药物氟哌啶醇对其的调节过程。通过药理和基因手段抑制 LRRK2 激酶活性，能够减轻氟哌啶醇给药后的行为、电生理和突触效应。同时，增加的 LRRK2 激酶活性模拟了氟哌啶醇的分子效应，参与了 iSPNs 对氟哌啶醇的细胞内通路反应。这一研究成果具有重要意义，一方面揭示了 LRRK2 激酶在 D2R 介导的信号传导中的关键作用，与 PD 的病理生理学密切相关；另一方面，为改善 D2R 拮抗抗精神病药物的锥体外系运动副作用提供了新的潜在治疗方向，如 LRRK2 激酶抑制剂或反义寡核苷酸有望成为抗精神病药物的辅助治疗手段，为多巴胺相关神经疾病的治疗开辟了新的道路。
