新型 DNA 拓扑异构酶 1（TOP1）非毒性抑制剂：开启分子生物学与医学研究新征程

DNA 拓扑异构酶 1（TOP1）对转录、复制和修复至关重要，其抑制剂在抗癌治疗中意义重大，但可靠的第一步催化抑制剂缺失。研究人员发现棒曲霉素（Patulin）和异戊烯基醌（Xestoquinol）能抑制 TOP1 第一步催化，这为分子生物学和医学研究开辟新途径。

　　DNA 拓扑异构酶（DNA topoisomerases）在维持 DNA 稳态方面发挥着关键作用，它能缓解 DNA 螺旋结构自然产生的扭转应力。这种功能对于高度增殖的细胞至关重要，一些最有效的抗癌疗法正是基于对拓扑异构酶的靶向作用。这些药物主要通过将拓扑异构酶捕获在与 DNA 结合的状态并产生断裂，从而 “毒害” 拓扑异构酶。本文介绍了两种拓扑异构酶 1（TOP1）的非毒性抑制剂 —— 棒曲霉素（Patulin）和异戊烯基醌（Xestoquinol），并从基因和分子层面证明了它们在体外、酵母细胞和人类细胞中，能够抑制 TOP1 的第一步催化反应。
DNA 拓扑异构酶 1（TOP1）对于转录、复制和修复过程必不可少。它的功能依赖于两个催化步骤：DNA 断裂和重新连接。抑制第二步催化反应的抑制剂会阻止 DNA 重新连接，导致持续性的 DNA 断裂，这类抑制剂作为拓扑异构酶 “毒药”，被用作抗癌药物。然而，目前可靠的第一步催化反应抑制剂尚未问世。研究发现，棒曲霉素（Patulin），以及在较小程度上的异戊烯基醌（Xestoquinol），在体外、酵母细胞和人类细胞中均能抑制 TOP1 的第一步催化反应。特别是棒曲霉素（Patulin）能够阻止由拓扑异构酶 1 “毒药” 喜树碱（CPT）引起的 TOP1 裂解复合物在人类细胞中的积累。此外，对人类或酵母细胞进行棒曲霉素（Patulin）预处理，可减少细胞暴露于喜树碱（CPT）时的 DNA 损伤和 DNA 断裂积累。与 TOP1 对有害 R 环（R - loops）的保护作用一致，棒曲霉素（Patulin）处理会增加 R 环（R - loops）以及与 R 环相关的细胞毒性，这一效果与 TOP1 沉默相似。总的来说，研究结果表明棒曲霉素（Patulin）和异戊烯基醌（Xestoquinol）是 TOP1 的非毒性抑制剂，有望为分子生物学和医学研究开拓新的方法。