基于WGCNA与机器学习算法解析线粒体相关基因在COPD免疫微环境中的诊断价值与调控机制

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的线粒体功能障碍与免疫微环境调控机制尚不明确。中南大学湘雅医院呼吸内科团队联合生物信息学与机器学习算法（WGCNA、12种模型筛选），鉴定出ERN1、FASTK等5个关键线粒体相关差异表达基因（MitoDEGs），构建高特异性诊断模型（AUC=0.881），揭示其与中性粒细胞浸润的显著相关性，并预测GABA受体调节剂androstenol的潜在治疗价值。该研究为COPD的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内高死亡率的重症呼吸道疾病，其发病机制复杂，涉及基因与环境交互作用，其中线粒体功能障碍被认为是推动疾病进展的关键因素。尽管已有研究表明线粒体动力学异常、氧化应激和炎症反应在COPD中扮演重要角色，但线粒体相关基因（MitoDEGs）如何调控免疫微环境仍缺乏系统性探索。此外，现有诊断方法难以满足早期筛查需求，亟需挖掘高特异性生物标志物。

针对这一科学问题，中南大学湘雅医院老年呼吸内科团队在《Scientific Reports》发表研究，通过整合多组学分析与机器学习技术，揭示了COPD中线粒体-免疫互作的新机制。研究利用GEO数据库的肺组织转录组数据（GSE57148等4个数据集），结合WGCNA（加权基因共表达网络分析）和12种机器学习算法（包括glmBoost、随机森林等），筛选出5个核心MitoDEGs，并验证其诊断价值与免疫调控功能。

关键技术方法包括：1）基于GSE57148数据集（96例COPD vs 90例对照）的差异表达分析（limma包）；2）WGCNA构建共表达网络（筛选黄色、粉色模块等关键模块）；3）机器学习模型训练（143个模型评估14个候选基因）；4）CIBERSORT算法解析免疫细胞浸润特征；5）cMAP预测潜在治疗化合物；6）LPS/香烟烟雾诱导的COPD小鼠模型验证（RT-qPCR检测基因表达）。

研究结果部分：
Identification of DEGs：分析GSE57148发现174个DEGs（114上调/60下调），GSVA显示COPD中线粒体基因集显著失调（P=5.7e^-11），氧化磷酸化通路下调。
WGCNA网络构建：鉴定出黄色模块（r=0.57，含621基因）等3个COPD相关模块，共3606个基因进入下游分析。
MitoDEGs功能分析：14个候选基因中，ERN1、FASTK等5个基因通过机器学习被确认为最佳诊断标志物，GO富集显示其参与线粒体核糖体组装（P<0.05）。
免疫浸润特征：CIBERSORT揭示COPD组中性粒细胞、活化树突细胞浸润增加（P<0.01），ERN1表达与中性粒细胞呈正相关（r=0.52），而NDUFB7等基因与巨噬细胞M2负相关。
治疗化合物预测：cMAP筛选出androstenol（GABA受体调节剂）等10种潜在化合物，其作用机制涉及糖原合成酶激酶抑制。
动物验证：COPD小鼠模型中HIGD1B和NDUFB7表达显著降低（P<0.05），与生物信息学预测一致。

结论与讨论指出，该研究首次系统阐明了线粒体相关基因（如ERN1/IRE1α通过TRAF2-NF-κB通路促进中性粒细胞活化）与COPD免疫微环境的交互作用，构建的诊断模型在验证队列中AUC达0.613-0.881。尽管FASTK等基因在小鼠模型中未达显著差异（可能因样本量限制），但其在酒精性肝病中的抗炎作用提示其在COPD中的潜在价值。此外，靶向线粒体的化合物（如androstenol）为COPD治疗提供了新方向，未来需进一步探索其调控气道炎症的分子机制。该研究为COPD的精准分型和个体化治疗奠定了理论基础。