Monitoring and Managing Toxicities of Cell Cycle Inhibitors in Metastatic Breast Cancer：精准把控细胞周期抑制剂毒性，开启转移性乳腺癌治疗新篇

在转移性乳腺癌（MBC）治疗中，为明确细胞周期抑制剂的毒性监测与管理要点，研究人员对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 3 种 CDK4/6 抑制剂展开研究。结果显示它们毒性各异，合理监测与管理能提升治疗效果，为临床用药提供重要参考。

　　激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2^-）的转移性乳腺癌（MBC）的一线推荐治疗方案，是内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 3 种广泛应用于该适应证的 CDK4/6 抑制剂，分别是瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib）和帕博西尼（palbociclib）。这 3 种都是口服药，与单独内分泌治疗相比，它们都能延长无进展生存期（PFS），但各自的毒性特征有所不同。

瑞博西尼是唯一一种在所有关键的 3 期临床试验中，都显示出能显著延长无进展生存期和总生存期（OS）的 CDK4/6 抑制剂。在 MONALEESA-2 试验中，对于绝经后女性，在来曲唑基础上加用瑞博西尼，总生存期比单用 来曲唑延长了一年多（约 64 个月对 51 个月） 。在 MONALEESA-3 试验里，在氟维司群基础上加用瑞博西尼，总生存期延长了 28%（风险比 [HR] 0.72，95% 置信区间 [CI][14.9, 23.6]；P = 0.00455）。同样，在 MONALEESA-7 试验中，对于绝经前和围绝经期患者，接受内分泌治疗联合卵巢抑制，加用瑞博西尼的患者总生存期比未加用的大约长 10 个月（约 59 个月对 48 个月）。

接受瑞博西尼治疗的患者，最常见的毒性反应是中性粒细胞减少症，参与 MONALEESA-2、-3 和 - 7 试验的患者中，约 75% 出现了这种情况。不过要注意，CDK4/6 抑制剂导致的中性粒细胞减少症，被认为是由于中性粒细胞前体的细胞周期停滞，而非像化疗那样通过细胞凋亡导致细胞死亡。所以，停用药物后，这种中性粒细胞减少症通常很快就能恢复。瑞博西尼的其他毒性反应还有恶心（约一半患者出现）、疲劳、腹泻和头痛。约 2% - 11% 接受瑞博西尼治疗的患者，会出现 3 - 4 级肝功能检查指标升高，包括血清天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平。重要的是，在转移性乳腺癌的 MONALEESA 试验中，约 6.0% - 1.4% 的患者出现 QT 间期延长。其中，MONALEESA-2 试验里有 1 例 QT 间期延长且低钾血症的患者猝死（幸运的是，MONALEESA-3 和 - 7 试验中未出现这种情况）。基于这些不良事件，建议对接受瑞博西尼治疗的转移性乳腺癌患者进行血液检查和心电图监测。在转移性乳腺癌的治疗中，瑞博西尼的起始剂量通常是每天 600 毫克，在 28 天周期的第 1 - 21 天服用，如果因毒性反应需要，剂量可减至每天 400 毫克或 200 毫克。MONALEESA-2 试验的生存数据显示，因不良事件减少剂量，不会显著影响总生存期，这也证实了减量后瑞博西尼的疗效。

阿贝西利在 MONARCH-3 试验中，与非甾体芳香化酶抑制剂联合使用，与单独内分泌治疗相比，显著延长了无进展生存期（约 28 个月对 15 个月）。虽然在 MONARCH-3 试验中，阿贝西利组的总生存期相对单独内分泌治疗组有明显的绝对延长（从约 55 个月延长到 67 个月），但由于预先设定的意向性治疗人群双侧 P 值界限为 0.034，最终这一差异并无统计学意义（HR 0.804，95% CI [0.637, 1.014]；P = 0.0664）。与瑞博西尼不同，阿贝西利的主要毒性反应是腹泻，约 80% - 90% 的患者会出现。在 MONARCH-2 和 MONARCH-3 试验中，还观察到阿贝西利的其他副作用，41% - 46% 的患者出现中性粒细胞减少症，但在这些试验中，接受阿贝西利治疗的患者里，出现发热性中性粒细胞减少症的不到 1%。约 1% - 6% 服用阿贝西利的患者，会出现 3 级丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，约 5% 的患者出现静脉血栓栓塞事件。约 2.1% 接受阿贝西利治疗的患者出现间质性肺病，这一发生率略高于帕博西尼和瑞博西尼的 0.3% - 1.6%。对许多患者来说，控制腹泻对能否成功持续用药至关重要。阿贝西利引起的腹泻通常在第一个月开始（中位时间为第 8 天），并且通常会随着时间改善。像洛哌丁胺这样的止泻药，可以治疗或预防腹泻，医生应与患者讨论相关情况。建议定期进行血液检查，监测中性粒细胞减少症和肝功能检查指标异常情况。阿贝西利的起始剂量通常是每天 2 次，每次 150 毫克，不过根据需要，剂量可减至每天 2 次，每次 100 毫克或 50 毫克。在 MONARCH-2 和 MONARCH-3 研究中，这些剂量调整与无进展生存期或总生存期的差异无关。

帕博西尼在 PALOMA-2 试验中，与来曲唑联合使用，与单独使用来曲唑相比，显著延长了无进展生存期（25 个月对 15 个月），但总生存期并无显著差异（54 个月对 51 个月）。目前尚不清楚为什么在 PALOMA-2 试验中，帕博西尼没有显示出总生存期获益，可能有很多原因。帕博西尼通过美国食品药品监督管理局加速审批并上市，这可能导致部分患者提前退出试验，从而缺失生存信息。此外，对照组的中位总生存期（51 个月）比试验设计时预期的（34 个月）长得多。重要的是，该研究的样本量是为了检测无进展生存期这一主要终点的差异，而非总生存期这一次要终点。关于帕博西尼联合内分泌治疗与单独内分泌治疗在真实世界中的有效性数据显示，接受一线帕博西尼联合内分泌治疗的患者，中位总生存期明显长于单独内分泌治疗的患者（HR 0.76，95% CI [0.65, 0.87]；P < 0.0001）。不过，要确切评估帕博西尼的疗效，还需要现代随机对照试验数据。3 期 HARMONIA 临床试验正在评估瑞博西尼联合内分泌治疗与帕博西尼联合内分泌治疗的疗效，主要队列的主要目标是评估雌激素受体阳性（ER⁺）/HER2 阴性和 ER⁺/HER2 阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（NCT05207709）。帕博西尼的标准剂量是每天 125 毫克，在 28 天周期的第 1 - 21 天服用。建议随餐服用帕博西尼，这样可以增加药物吸收和暴露量，减少相关的恶心症状，在 PALOMA-2 试验中，约 35% 的患者出现了恶心症状。帕博西尼最常见的毒性反应是中性粒细胞减少症，约 80% 接受帕博西尼治疗的患者会出现这种情况，这也是推荐进行相关监测的依据。疲劳也比较常见，30% - 40% 的参与者有此症状。

尽管这 3 种药物都是高度选择性的 CDK4 和 CDK6 抑制剂，但目前还有几种新药正在研发中，比如选择性 CDK4 抑制剂。与目前使用的 CDK4/6 抑制剂相比，选择性 CDK4 抑制剂对 CDK4 的抑制选择性更高，似乎导致中性粒细胞减少症的情况更少。像 PF-07220060（NCT06105632）这样评估这些药物的临床试验正在进行中。这些试验将为目前已获批的 3 种 CDK4/6 抑制剂的疗效和安全性基础数据增添新内容。在此期间，医生对疗效数据的解读，以及与患者就药物毒性进行的共同决策，将继续为转移性雌激素受体阳性乳腺癌治疗中瑞博西尼、阿贝西利和帕博西尼的使用提供参考。