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本文是一项关于先天性心脏病（CHD）胎儿的病例对照研究。通过对比 CHD 胎儿与健康胎儿，发现 CHD 胎儿胎盘、胎儿身体和大脑总体积更小，胎儿与胎盘体积比更大。这表明胎盘功能障碍或增加胎儿脑损伤风险，对理解 CHD 胎儿发育有重要意义。
研究背景
胎儿生长受限（Fetal growth restriction）与多种产后神经发育障碍相关，如运动和感觉障碍、脑瘫、认知和学习障碍等。胎盘功能不全是导致胎儿生长受限的常见原因，当胎盘无法充足供应氧气和营养时，胎儿会减缓身体生长并重新分配心输出量，优先保障大脑发育，这就是所谓的 “脑保护效应”。同时，胎盘也会根据母体营养和氧气供应情况进行适应性变化，以促进胎儿发育。
然而，尽管胎盘对胎儿发育至关重要，但它却是目前了解较少的器官，多数研究集中在产后评估。对于先天性心脏病（Congenital Heart Disease，CHD）胎儿，虽然已知其出生时的人体测量指标异常，如胎盘较小、出生体重较低、头围较小等，但关于其胎盘发育和胎儿生长在宫内环境中的情况，以及它们与胎儿大脑生长的时间和机制关联，相关研究却很少。
对 CHD 幸存者的长期神经发育监测发现，他们存在一系列神经发育障碍。早期研究认为新生儿心脏手术是导致脑损伤和不良神经发育结局的原因，但现在研究重点已转向宫内环境。已有研究表明，CHD 胎儿的大脑结构与健康胎儿存在差异，且 CHD 新生儿的大脑在出生时结构不成熟，更类似于 35 周的早产儿。此外，CHD 孕妇的胎盘在产后也表现出体积小、血管异常率高等特点。因此，深入研究 CHD 胎儿宫内胎盘和胎儿生长情况具有重要意义。
研究方法
- 研究设计与对象：本研究为病例对照研究，经华盛顿特区儿童国家医院机构审查委员会批准，遵循流行病学观察性研究报告强化（STROBE）指南。研究对象为 2018 年 4 月至 2023 年 7 月期间，在该医院就诊的单胎妊娠孕妇，孕周为 16 - 38 周。对照组为健康志愿者，无重大既往病史，产前筛查正常；CHD 组为胎儿确诊为 CHD 的孕妇。排除标准包括多胎妊娠、胎儿心脏外异常、已知或疑似先天性感染、染色体异常以及孕妇 MRI 检查禁忌证等。
- 胎儿超声心动图检查：所有 CHD 胎儿均接受二维（2D）彩色和脉冲多普勒超声心动图评估，测量指标包括大脑中动脉搏动指数（PI）、脐动脉 PI 和脑胎盘比等。超声心动图检查需在 MRI 检查 24 小时内完成，并由同一位主治心脏病专家进行评估。CHD 诊断根据心脏病变和主要 CHD 类别进行分类，部分特殊病变单独分析。
- 胎儿 MRI 检查：CHD 胎儿和对照组胎儿均使用 GE Discovery MR450 1.5T 扫描仪及 8 通道表面接收线圈进行 MRI 扫描。根据孕妇舒适度选择仰卧或侧卧位。扫描参数因扫描部位而异，如胎盘扫描采用单激发快速自旋回波 T2 加权成像，胎儿全身和大脑扫描也各有特定参数。扫描后，利用已验证的方法将图像重建为高质量 3D 体积图像，且检查过程中不使用对比剂和镇静剂。
- 图像后处理与体积计算：对两组图像进行盲法和匿名处理，避免潜在偏差。使用 ITK - SNAP 软件手动勾勒胎盘轮廓并计算体积，胎儿身体体积通过内部管道获取并手动校正，胎儿总脑体积（TBV）则利用深度学习管道自动提取并按需手动校正。计算胎儿身体与胎盘体积比，同时对部分样本进行评分者间和评分者内可靠性计算。
- 数据收集与统计分析：通过病历回顾和孕妇问卷调查收集临床和人口统计学数据，计算孕周并校正出生体重。使用 t 检验分析正态分布的连续变量，Wilcoxon 秩和检验分析非正态分布的连续数据，χ2 检验评估分类变量，Fisher 精确检验用于单元格计数小于 5 的列联表。利用散点图评估变量间关系，采用广义线性回归和混合效应模型分析胎儿身体体积和胎儿与胎盘体积比与 CHD 和对照组的关联，并进行共线性检查。所有统计分析使用 RStudio 软件，P < 0.05 为具有统计学意义。
研究结果
- 研究对象基本特征：最初共纳入 117 名孕妇，其中 58 名胎儿健康，59 名胎儿确诊为 CHD。后续因多种原因排除部分胎儿，最终研究队列包含 108 名胎儿，其中对照组 55 名，CHD 组 53 名。CHD 组中部分胎儿进行了 2 次胎儿身体 MRI 扫描，共获得 132 次扫描数据（对照组 55 次，CHD 组 77 次）。两组孕妇在教育水平和年龄方面无显著差异。
- 胎盘、胎儿身体和大脑体积比较：经校正孕周和胎儿性别后，线性混合效应模型显示，CHD 组胎盘体积在整个孕期显著小于对照组。两组胎儿身体体积均随孕周增加而增加，但 CHD 组胎儿身体体积显著小于对照组。CHD 组 TBV 也显著小于健康对照组。
- 胎盘、胎儿身体和大脑的相对生长比较：CHD 组胎儿与胎盘体积比在所有孕周均显著大于健康对照组。按 CHD 类别或心脏病变类型分层分析，胎儿与胎盘体积比无显著差异。此外，大脑中动脉 PI、脐动脉 PI 和脑胎盘比与胎儿身体或胎儿与胎盘体积比无关联，两组胎儿身体体积与 TBV 的关联也无显著差异，且胎儿身体和大脑生长在孕期的增长速率一致。
讨论
本研究表明，CHD 胎儿的胎盘、胎儿身体和 TBV 均显著小于健康对照组，且胎儿与胎盘体积比更大，这突出了胎儿与胎盘生长的不平衡。虽然亚组分析显示胎儿与胎盘体积比与 CHD 病变类型的关联能力不足，但提示特定心脏病变可能与胎盘功能障碍有关。
以往对 CHD 胎儿生长的研究常以出生时的人体测量指标替代，未充分考虑胎盘病理。本研究发现，CHD 胎儿宫内身体体积在孕期显著小于健康对照组，且按 CHD 类别或心脏病变类型分层分析无显著差异。这可能是因为亚组分析样本量不足，但也为后续研究设计提供了方向。
动物研究显示，胎盘可通过功能和形态改变适应胎儿生长需求，胎盘适应失败会导致胎儿无法达到遗传生长潜力。本研究使用胎儿与胎盘体积比评估胎儿和胎盘相对生长，发现 CHD 组胎盘体积小、胎儿与胎盘体积比大，这代表生长不平衡。尽管亚组分析能力有限，但提示特定心脏病变胎儿可能更易受胎盘功能障碍影响，需进一步大样本研究验证。
观察数据发现，CHD 胎儿的身体和 TBV 生长可能在与健康胎儿相似的孕周出现差异，这一时期是胎儿尤其是大脑快速生长阶段。胎盘功能障碍可能逐渐发展，胎儿会通过降低生长速率适应营养不足。孕晚期生长轨迹的差异可能反映胎盘无法满足胎儿增长的需求，但还需大样本研究证实。
以往研究常忽视心脏和胎盘发育的协同关系。胎盘和心脏在孕早期同时发育且有共同发育途径，早期器官形态发生缺陷可能是 CHD 和胎盘功能障碍的联系。本研究虽未发现宫内生长与特定 CHD 病变类型的关联，但可能是因为亚组样本量小。推测胎盘（和心脏）早期发育障碍可能在孕晚期胎儿生长加速时才显现功能影响，且 CHD 病变类型导致的宫内循环差异可能与胎儿身体和大脑生长受限有关。
研究局限性
本研究存在一定局限性。由于 CHD 常在孕 20 周后诊断，缺乏孕 20 周前胎盘体积、胎儿身体体积和 TBV 的评估。产前基因检测基于临床数据，可能会误将延迟诊断的胎儿纳入研究。对照组胎儿未进行 2 次 MRI 成像，限制了组内生长比较。对照组排除了孕妇合并症，而 CHD 组未排除，孕妇健康状况可能影响胎盘功能。此外，研究未充分考虑社会决定因素等影响母婴胎盘健康的因素，存在潜在混杂因素未控制。研究样本量不足，难以检测 CHD 类别和病变类型与胎儿身体体积和胎儿与胎盘体积比的关联，且研究在单一中心进行，缺乏普遍性。
研究结论
本病例对照研究表明，CHD 胎儿的胎盘体积、胎儿身体体积和 TBV 在孕期均小于健康胎儿，且胎儿与胎盘体积比更大。后续研究需进一步评估胎盘功能障碍是否是 CHD 胎儿生长受限的重要因素。若证实，胎盘功能障碍可能增加胎儿脑损伤风险，导致 CHD 幸存者常见的神经发育障碍。胎盘发育与胎儿生长的关系复杂，需更大样本的研究来全面揭示胎儿生长的驱动因素以及胎盘功能障碍的发生和发展机制。
