GHS-R1a 信号通路：调控焦虑行为的关键分子开关

焦虑障碍的神经机制尚不明确，阻碍了相关治疗。研究人员围绕 GHS-R1a 信号对腹内侧下丘脑（VMH）αCaMKII+神经元的影响展开研究。结果发现 GHS-R1a 信号通过调节 VMH αCaMKII+神经元活动驱动焦虑行为，为治疗焦虑症提供了新靶点。

　　在生活中，焦虑情绪时常困扰着人们。正常情况下，焦虑是对外部压力刺激的生理适应性反应，有助于个体生存。但当焦虑变得过度或异常时，就成了情感障碍的核心症状，会严重干扰人们的日常生活。尤其是在新冠疫情之后，全球焦虑障碍的发病率大幅上升，给社会带来了沉重负担。然而，目前焦虑及相关障碍的神经基础在很大程度上仍是未知的，这使得焦虑障碍的治疗面临困境。与此同时，ghrelin（一种控制进食和能量平衡的外周激素）和其受体 GHS-R1a 在情绪调节中发挥着复杂作用，但其具体机制也不明确。在这样的背景下，青岛大学等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

为了探究焦虑相关行为的神经机制以及 ghrelin/GHS-R1a 信号在其中的作用，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了雄性 C57BL/6 J 小鼠、Ghsr1a^fl/fl小鼠、Camk2a-cre 小鼠等多种品系。通过病毒注射（将不同功能的 AAV 病毒注入小鼠脑内特定区域）和光纤植入技术，实现对神经元活动的调控和监测。利用体内 Ca²⁺光纤光度法记录神经元活动时的 Ca²⁺信号变化，结合光遗传学和化学遗传学技术，精确控制神经元的激活或抑制状态。还进行了多种行为学测试，如高架十字迷宫（EPM）测试评估焦虑样行为、悬尾（TS）测试检测绝望样行为等，从多个角度分析小鼠的行为变化。

研究结果如下：

1. VMH_dm/c αCaMKII⁺神经元活动变化：在 EPM 测试中，当小鼠进入开放臂时，VMH_dm/c αCaMKII⁺神经元的群体 Ca²⁺信号增加，进入封闭臂时信号减少，且开放臂探索时整体 Ca²⁺信号更高，表明该神经元群体在应对不安全或压力环境时活动增强，可能与焦虑相关行为有关。同时，研究人员证实了 VMH_dm/c神经元中存在大量 αCaMKII 表达，且超 82% 的 VMH_dm/c神经元共表达 Camk2a 和 Nr5a1。
2. 神经元活动对焦虑行为的影响：化学遗传学实验中，激活 VMH αCaMKII⁺神经元增加了小鼠在 EPM 测试中的开放臂探索时间，减少了 TS 测试中的不动时间；抑制该神经元则产生相反效果。光遗传学实验也得到类似结果，激活 VMH αCaMKII⁺神经元可抑制焦虑相关行为，且会诱导急性厌恶。这表明激活 VMH αCaMKII⁺神经元足以抑制小鼠的焦虑样行为。
3. 重复束缚应激（RRS）对神经元的影响：小鼠经历 RRS 后，焦虑相关行为在 6 天后明显增强，同时 VMH αCaMKII⁺神经元持续激活，但在 6 天后应激驱动的 αCaMKII⁺神经元活动频率降低。体内光纤光度法检测发现，虽然应激小鼠的 VMH αCaMKII⁺神经元仍对急性环境应激有反应，但随着 RRS 诱导的焦虑发展，其活动减弱。进一步实验表明，激活 VMH αCaMKII⁺神经元可改善 RRS 诱导的焦虑增强行为。
4. GHS-R1a 表达变化及对焦虑行为的影响：RRS 暴露诱导 VMH αCaMKII⁺神经元中 GHS-R1a 表达延迟上调，且这种上调与 RRS 诱导的焦虑样行为发展同步。操纵 VMH αCaMKII⁺神经元中 GHS-R1a 的表达影响了小鼠的焦虑相关行为，增加其表达会促进焦虑，降低表达则缓解焦虑。此外，增加 GHS-R1a 表达会抑制 VMH αCaMKII⁺神经元的兴奋性，而 GHS-R1a 拮抗剂 YIL781 可消除其促焦虑作用。

研究结论和讨论部分指出，当前关于 ghrelin 和 GHS-R1a 在厌恶处理和情绪行为中的作用存在矛盾。该研究首次揭示了 RRS 诱导的 VMH αCaMKII⁺神经元中 GHS-R1a 表达延迟上调与焦虑行为发展的关联。GHS-R1a 信号通过调节 VMH αCaMKII⁺神经元的兴奋性来促进焦虑相关行为，这为理解应激诱导的焦虑的分子和细胞机制提供了新视角，表明 GHS-R1a 可能成为治疗应激诱导的焦虑障碍（如创伤后应激障碍）的潜在治疗靶点。但目前仍有许多问题有待进一步研究，如 VMH 在更广泛神经网络中调节焦虑行为的具体作用，循环中 ghrelin 对 VMH 应激诱导焦虑的贡献，以及应激后 GHS-R1a 上调的机制等。