多族群全基因组测序揭示C反应蛋白(CRP)的遗传架构及其在复杂疾病中的调控机制

本研究通过迄今最大规模的多族群全基因组测序(seqGWAS)分析513,273例样本，鉴定出113个CRP独立关联信号，其中21个通过条件分析，19个精确定位于95%可信集。研究首次报道55个新基因，并通过PoPS评分和基因集分析揭示151个潜在调控基因，其中PITPNM2、BCL3等17个基因与心血管疾病、癌症等55种病理过程存在因果关联。该成果为炎症相关疾病的跨族群精准防治提供新靶点。

　　

C反应蛋白(CRP)作为系统性炎症的关键生物标志物，其水平异常与心血管疾病、癌症、糖尿病等多种重大疾病密切相关。尽管既往研究已发现部分遗传关联，但存在三大局限：一是90%以上研究基于欧洲人群，族群代表性不足；二是传统芯片技术难以检测罕见变异(RVs)；三是功能机制阐释不完整。这些局限严重阻碍了CRP在精准医学中的应用。

为解决这些问题，南京医科大学等机构的研究团队联合国际TOPMed计划，开展了迄今最大规模的多族群全基因组测序研究。通过对英国生物银行(UKB)和TOPMed项目中513,273人（含欧洲47万、非洲1.7万、亚洲1万、西班牙裔1.4万）的分析，结合All of Us数据库独立验证，取得三大突破性发现：首先鉴定出113个全基因组显著关联信号(P<5×10^-9)，其中21个通过条件分析，3个为欧洲特异性；其次通过跨族群精细定位将19个信号缩小至95%可信集；最后整合PoPS评分和基因集分析，首次构建包含151个调控基因的网络，其中55个为新发现。该研究于2025年发表在《Nature Communications》，为炎症相关疾病的跨族群防治提供全新视角。

关键技术方法包括：1) 基于UKB和TOPMed七大队列的WGS数据，采用REGENIE进行全基因组关联分析；2) 使用SuSiEx框架进行跨族群精细定位；3) 通过GARFIELD分析功能富集特征；4) 整合PoPS评分与ACAT-O基因集检验；5) 采用孟德尔随机化(MR)和共定位分析验证基因-疾病关联。

主要研究结果
多族群基因组关联分析
研究团队在发现集中鉴定到70,437个欧洲人群显著变异(P<5×10^-9)，较传统阈值多发现238个位点。跨族群meta分析显示效应量高度一致(Pearson r=0.72-0.93)，所有信号联合解释CRP水平8.84%的变异。值得注意的是，位于ABCA1基因的罕见错义突变9:104831048:SG(MAF=0.0002)具有最强效应(β=1.367,P=1.35×10^-71)，其CADD评分达25分，被ClinVar标注为致病性变异。

功能富集特征
通过GARFIELD分析发现，关联信号在血液和肝脏组织中显著富集，与CRP的肝脏合成特性一致。组蛋白修饰分析揭示H3K27me3标记的突出作用，该修饰已知参与肿瘤演进和免疫调控。基因注释显示外显子区域富集，如GIPR基因的19:45882180:SG变异(CADD=19.27)可能通过G蛋白偶联受体影响糖代谢。

基因调控网络
PoPS分析优先锁定107个候选基因，基因集检验另发现32个蛋白编码基因和18个非编码RNA。其中ABCA1、APOE等6个基因被两种方法共同捕获。新发现的PITPNM2通过调节T细胞发育与哮喘、糖尿病等4种疾病存在MR因果证据(OR=1.12-1.34)。BCL3基因则通过共定位分析(P_posterior≥0.8)与心肌梗死显著关联，其通过WNT/β-catenin通路影响肿瘤转移的机制被近期研究佐证。

讨论与意义
该研究通过三大创新推动领域发展：技术上首次将WGS应用于CRP的大规模多族群研究，突破芯片技术对罕见变异的检测瓶颈；发现上构建最全面的CRP调控网络，其中26.7%(55/206)为全新基因；应用上通过MR证实17个基因与疾病的因果链，如ABCA1通过mTORC1-溶酶体通路调控衰老相关炎症，为开发靶向药物提供依据。

局限性在于非欧族群样本量仍显不足，未来需扩大非洲、亚洲队列。但研究已显著推进对CRP遗传架构的理解，其建立的跨族群分析框架、PoPS整合策略为复杂性状研究提供范式。特别值得注意的是，H3K27me3等表观标记的富集提示炎症与肿瘤的共享机制，为"炎-癌转化"理论提供分子证据。这些发现将助力开发族群特异的疾病风险预测模型，推动精准医学在多样化人群中的实践。