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这篇综述聚焦糖尿病神经病变（DN），详细阐述其流行病学、分类、病理生理机制。总结了当前治疗方法，包括血糖控制、生活方式干预及药物治疗等。还介绍新兴疗法和未来方向，为深入了解和治疗 DN 提供全面参考，助力相关研究与临床实践。
糖尿病神经病变的现状
糖尿病神经病变（DN）是糖尿病常见且严重的并发症，在 1 型和 2 型糖尿病患者中都很普遍。全球糖尿病患者数量不断上升，预计到 2045 年将达到 7.83 亿，这使得 DN 的影响日益加剧。然而，与其他糖尿病并发症相比，DN 在临床研究和治疗开发方面受到的关注较少。
DN 的发病机制复杂，涉及高血糖、血脂异常、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等多种因素，这些因素相互作用，损伤周围神经。尽管对其进行了大量研究，但目前仍缺乏能有效阻止或逆转疾病进展的治疗方法，现有治疗主要集中在缓解症状。
糖尿病神经病变的流行病学
全球范围内，约 50% 的糖尿病患者会发展为某种形式的神经病变，但不同研究报道的患病率差异较大，从 6% 到超过 60% 不等。糖尿病周围神经病变（DPN）在发展中国家更为常见，患病率常超 50%。在中国，糖尿病患者中 DN 的患病率为 37%。此外，DN 的患病率还受年龄、性别、种族、糖尿病类型及诊断方法等因素影响。
DPN 的危险因素众多，包括糖尿病病程、血糖控制、年龄、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、慢性低度炎症、生活方式、心血管健康和遗传易感性等。疼痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）的危险因素虽尚未完全明确，但女性、糖尿病病程长、神经病变严重程度增加、肾功能障碍、糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高和体重指数（BMI）较高等被认为与之相关。
糖尿病神经病变的分类
- DPN：是 DN 最常见的形式，主要表现为远端对称性多神经病变（DSPN），可根据受影响的神经纤维类型进一步分类。小纤维神经病变（SFN）影响无髓 C 纤维和薄髓 Aδ 纤维，导致疼痛和温度感觉障碍，约 25% 的糖尿病患者会出现疼痛性 DN，严重影响生活质量。大纤维神经病变影响大髓鞘 Aβ 纤维，导致感觉和运动功能障碍，患者可能出现麻木、平衡困难、肌肉无力和萎缩等症状。混合纤维神经病变则是小纤维和大纤维均受影响，临床表现为感觉障碍和神经病理性疼痛。
- 糖尿病自主神经病变（DAN）：是糖尿病的严重并发症，影响自主神经系统，患病率在 20 - 40% 之间。它包括多种亚型，如心血管自主神经病变（CAN），可导致心率变异性降低、静息心动过速、运动不耐受和直立性低血压等；胃肠道自主神经病变，表现为食管运动障碍、胃轻瘫、腹泻或便秘等；泌尿生殖系统自主神经病变，可引起膀胱功能障碍、性功能障碍等。
- 单神经病变：指单根或一组神经受损，在糖尿病患者中的患病率低于 1%，常见于老年人和糖尿病病程较长者。可影响颅神经和周围神经，如面神经麻痹、尺神经和正中神经损伤等。
- 神经根丛神经病变：是一种罕见但致残的糖尿病并发症，主要影响腰骶丛和颈丛，多见于 2 型糖尿病患者。临床表现为臀部、大腿或臀部突然或亚急性发作的单侧严重疼痛，随后出现运动无力和肌肉萎缩。
- 糖尿病脊髓病及中枢神经系统并发症：糖尿病脊髓病表现为脊髓功能障碍，较为罕见。中枢神经系统并发症在糖尿病患者中也较为常见，约 50% 的患者会出现不同程度的认知下降，同时，糖尿病患者中情绪障碍的发生率也显著增加。
糖尿病神经病变的病理生理机制
- DPN 的发病机制：高血糖引发的代谢异常在 DPN 发病中起关键作用。多元醇通路激活导致山梨醇和果糖积累，引起细胞内渗透压升高和氧化应激，损伤神经传导。己糖胺通路异常使 UDP - GlcNAc 生成增加，影响蛋白质功能和基因表达，促进炎症和血管功能障碍。晚期糖基化终产物（AGEs）形成后与受体（RAGE）结合，激活炎症信号通路，加重神经损伤。蛋白激酶 C（PKC）通路激活影响血管舒张和疼痛感知，导致代谢紊乱。
- 其他因素的作用：血脂异常可独立于高血糖促进 DPN 发展，饱和脂肪酸（SFAs）影响线粒体功能，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）损伤神经元和血管内皮细胞。氧化应激和线粒体功能障碍也是重要因素，高血糖使活性氧（ROS）生成增加，损伤线粒体，导致能量代谢异常和神经元凋亡。炎症反应中，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和 IL - 6 等水平升高，促进神经损伤和疼痛。微血管功能障碍导致神经缺血缺氧，影响神经健康。胰岛素信号受损影响神经代谢和再生，神经生长因子等神经营养支持不足也不利于神经修复。
- 细胞层面的变化：高血糖和氧化应激导致施万细胞功能障碍和凋亡，影响髓鞘形成和神经传导。中枢神经系统参与 DPN 的发展，结构和功能改变导致中枢敏化，使疼痛信号放大。细胞自噬和细胞死亡异常在 DPN 中也有体现，高血糖抑制自噬，激活凋亡和坏死性凋亡等细胞死亡途径。遗传和表观遗传因素影响 DPN 易感性，非编码 RNA 如微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA）参与调节炎症、氧化应激和神经修复。肠道菌群失调与 DPN 相关，其代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）可影响神经炎症和再生。
- PDPN 的机制：PDPN 的发生与周围和中枢神经系统的结构和功能变化有关。周围机制包括小纤维功能障碍、血管异常、神经炎症和离子通道改变等。中枢神经系统方面，脑成像研究显示与疼痛处理相关区域的结构和功能改变，如丘脑和躯体感觉皮层的变化，以及下行疼痛调节系统的功能障碍。
糖尿病神经病变的治疗现状
- 预防和治疗策略：目前 DN 的治疗主要包括积极预防和早期干预。对于 1 型糖尿病患者，强化血糖控制可显著降低 DN 的发生和进展风险；2 型糖尿病患者中，血糖控制对预防 DN 的效果虽不如 1 型糖尿病明显，但仍有助于延缓疾病进展。生活方式干预如健康饮食、规律运动和戒烟对预防和管理 DN 至关重要。
- 基于机制的治疗方法：包括使用神经保护剂（如甲钴胺）促进神经再生和改善神经功能；抗氧化剂（如 α - 硫辛酸）减轻氧化应激；醛糖还原酶抑制剂（如依帕司他）减少山梨醇积累；微循环增强剂（如前列腺素 E1）改善神经血供；代谢增强剂（如乙酰 - L - 肉碱）提高细胞能量代谢。
- PDPN 的治疗：药物治疗是 PDPN 的主要治疗方式，一线药物包括抗惊厥药（如普瑞巴林、加巴喷丁）、5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如度洛西汀、文拉法辛）、钠通道抑制剂（如卡马西平、奥卡西平）和三环类抗抑郁药（如阿米替林、去甲替林）。二线药物如阿片类药物因成瘾风险等问题使用受限。非药物治疗如针灸、经皮电刺激神经疗法（TENS）和脊髓刺激（SCS）等也可用于缓解疼痛。
- DPN 相关并发症的管理：DPN 相关并发症的管理也很重要。定期进行足部检查，加强患者足部护理教育，可预防糖尿病足溃疡和截肢。评估跌倒风险并进行平衡和力量训练，有助于减少患者跌倒。同时，关注患者心理状态，提供心理支持和认知行为疗法（CBT），可改善患者应对慢性疼痛的能力。
- DAN 的治疗：目前 DAN 缺乏有效的病因治疗，主要是缓解症状。对于 CAN 的严重症状如直立性低血压，可采用非药物干预（如调整药物、增加盐摄入、使用压缩衣物等）和药物治疗（如米多君、屈昔多巴等）。胃肠道自主神经病变通过饮食调整和药物治疗（如促动力药）缓解症状。泌尿生殖系统自主神经病变根据不同症状采用相应的治疗方法，如勃起功能障碍可使用磷酸二酯酶 5 型（PDE5）抑制剂，膀胱功能障碍可采用膀胱训练和药物治疗等。
糖尿病神经病变的新兴疗法和未来展望
- 未满足的临床需求：尽管当前有多种治疗方法，但仍有部分 2 型糖尿病患者在严格血糖控制下，DN 仍会进展。现有心血管治疗药物对 DN 疗效有限，且患者对镇痛药易产生耐受性，因此需要开发能恢复神经功能或延缓疾病进展的新疗法。
- 新型靶向药物：近年来，针对 DN 病理生理机制开发了多种新型靶向药物。如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂恩格列净和卡格列净，可改善血糖、减轻氧化应激，但对 DN 的疗效仍需进一步研究。胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉鲁肽等，具有抗炎和神经保护作用，但对神经元功能的影响尚不明确。醛糖还原酶抑制剂雷尼司他可改善运动神经功能，但对感觉神经功能的影响不显著。此外，还有抗 AGEs 药物、PKC 抑制剂、PARP 抑制剂等多种药物处于研究阶段。
- 其他新兴疗法：干细胞治疗如间充质干细胞（MSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）移植，可促进神经修复和再生，但仍需临床试验验证其安全性和有效性。基因治疗如 VM202 和 SB - 509，通过促进血管生成和神经发生来改善神经功能，已在临床试验中显示出一定疗效。肠道菌群疗法包括粪便微生物群移植（FMT）、益生菌补充和饮食干预等，对改善 DN 症状有一定潜力。先进的药物递送系统如纳米技术，可提高药物疗效和特异性。同时，寻找可靠的生物标志物如氧化应激标志物、炎症标志物、非编码 RNA 和神经元损伤标志物等，有助于早期诊断和监测疾病进展。
- 未来临床管理方向：未来 DN 的临床管理将朝着个性化医疗方向发展，通过整合基因组学、代谢组学等多组学方法，利用生物标志物指导治疗决策。多学科管理团队的协作将更加紧密，包括内分泌学家、神经学家、足病医生、疼痛专家和康复治疗师等，共同为患者提供全面的护理。数字健康技术如可穿戴设备和远程医疗将广泛应用于患者的长期管理，实现实时监测和个性化干预。人工智能（AI）和机器学习技术将辅助早期诊断、预测疾病进展和优化治疗方案，但也面临数据隐私和算法可解释性等挑战。
