Science Signaling为潜伏的癌症敲响了警钟

　　

乳腺癌正变得越来越可治疗，但在某些情况下，这种疾病甚至可能在患者被宣布无癌后几十年再次出现。这是因为细胞从原来的肿瘤中分离出来，在乳房或其他器官中处于休眠状态。人们对癌细胞休眠的机制知之甚少，对导致这些细胞突然醒来的原因就更不了解了。魏茨曼科学研究所的以色列奖得主Yosef Yarden教授的实验室今天发表在《科学信号》杂志上的一项新研究揭示了使乳腺癌细胞进入睡眠状态的机制，以及它们从休眠状态中醒来时比进入休眠状态前更具攻击性的原因。

从胚胎发育的最初阶段，到性成熟，再到怀孕期间和分娩后产生母乳，乳房组织在女性的一生中都会发生变化。这些变化是由乳腺组织细胞经历的蜕变造成的，从早期发育阶段，称为间充质阶段，当细胞是圆形的，高度移动和快速分裂，到更成熟的上皮阶段，当它们有点立方体，不太活跃，分裂缓慢。细胞在这些阶段之间以可控的渐进过程来回移动，但有时它们会失去控制，迅速分裂并变成恶性肿瘤。当成熟细胞回到它们早期的发育阶段时，这种癌症过程就开始了，这使得它们能够迅速分裂，形成肿瘤组织，甚至迁移到其他组织。然而，后来，癌症可以从完全相反的过程中受益：已经扩散到全身的细胞可以恢复到成熟状态，变得不动和缓慢。从本质上讲，它们处于休眠状态。

“人们普遍认为，休眠的癌细胞处于悬浮状态，但我们已经证明，它们会积累DNA突变。”

由于上皮细胞进入休眠和成熟过程之间的主要相似之处，Weizmann免疫学和再生生物系Yarden实验室的科学家们假设，他们可能能够通过模仿自然过程来诱导乳腺癌细胞进入休眠状态。利用海法大学（Haifa University）达利特·巴坎（Dalit Barkan）博士开发的癌症肿瘤环境三维模型，由亚登团队的戴安娜·德拉戈·加西亚（Diana Drago-Garcia）博士领导的研究人员对最具侵袭性的三阴性乳腺癌细胞进行了基因改造，使其产生更高水平的OVOL蛋白，这种蛋白被认为与上皮细胞的自然成熟有关。该模型表明，增加两种OVOL蛋白的表达可以阻止侵袭性癌细胞的生命周期并诱导休眠。与此同时，研究人员发现，在植入人类肿瘤组织的雌性小鼠中，OVOL的过度表达抑制了癌症的生长。

虽然停止癌细胞的生命周期和减缓肿瘤生长听起来像是好消息，甚至可能是未来治疗的基础，但众所周知，癌症患者的乳腺组织中含有一种高水平的OVOL蛋白。因此，科学家们假设，虽然这种名为OVOL1的蛋白质在短期内减缓了癌症的发展，但从长远来看，它对癌细胞是有益的，使它们能够进入休眠状态，并在不被发现的情况下存活数年。当身体状况发生变化，OVOL1水平下降时，癌症就会复活，并且比以往任何时候都更具攻击性。

有了这些发现，研究人员开始研究癌症如何影响OVOL蛋白的表达水平，使肿瘤细胞进入睡眠状态或唤醒它们。一个关键的发现是，某些生长因子促进OVOL1的表达，但类固醇激素雌激素抑制它。科学家们继续表明，雌激素受体水平低和OVOL1水平高的患者往往会患上更具侵袭性的癌症，存活的机会也更低。

Yarden说：“这些发现可以为防止癌细胞休眠或阻止休眠细胞重新唤醒铺平道路。”“例如，我们知道，脂肪组织在更年期控制雌激素的产生。因此，我们可以假设，在年轻时患过癌症的老年妇女体重增加可能会增加潜伏癌症重新出现的风险，因为雌激素分泌增加和相关的OVOL1表达下降。在未来，这些假设可以在动物模型和人类患者中进行测试。”

在睡眠中发生变化

其中一个尚未解决的问题是，为什么乳腺癌在从休眠状态中醒来时往往更具攻击性。为了揭示潜在的机制，研究人员追踪了OVOL1诱导休眠的分子信号通路。他们发现，这一途径引发了被称为自由基的不稳定分子的积累，从而导致广泛的细胞损伤、细胞周期停滞和休眠。这种积累是令人惊讶的，因为这些分子以前并没有与癌细胞的休眠联系起来。

后来，研究人员与特拉维夫大学名誉教授约瑟夫·希洛（Yosef Shiloh）合作，证明了由自由基积累引起的休眠细胞内持续的细胞压力，改变了细胞核中蛋白质的表达和功能，细胞核是遗传物质的载体。因此，遗传物质被氧化，其完整性受到损害，涉及DNA修复机制的三个关键蛋白质的功能也受到损害。科学家们认为，遗传物质的广泛破坏和修复机制的失败解释了为什么当癌细胞醒来时，它会携带大量突变，使其更具攻击性，对治疗产生抗药性。

亚登解释说：“人们普遍认为，休眠的癌细胞处于暂停状态，但我们已经证明，在它们所谓的睡眠中，由于氧化过程，它们积累了DNA突变，并发生了重大变化。”这一发现与对侵袭性乳腺癌肿瘤组织样本的分析是一致的。重要的是，乳腺癌并不是唯一进入休眠状态的恶性肿瘤，因此了解休眠机制也可以为各种其他类型的癌症提供新的治疗方法。”、

Re-epithelialization of cancer cells increases autophagy and DNA damage: Implications for breast cancer dormancy and relapse