综述：细胞外囊泡作为阿尔茨海默病神经炎症治疗调节剂

这篇综述系统阐述了细胞外囊泡（EVs）在阿尔茨海默病（AD）神经炎症调控中的前沿进展，重点解析了Aβ斑块、tau蛋白缠结与NF-κB、JAK/STAT等信号通路的交互作用。作者创新性提出EVs凭借其血脑屏障（BBB）穿透能力和生物相容性，可作为天然纳米载体递送治疗分子（如miRNA、抗体），靶向调节小胶质细胞/星形胶质细胞过度活化，为AD治疗提供新策略。

　　

神经炎症与AD的复杂关联

AD的核心病理特征包括淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和tau蛋白神经原纤维缠结，二者通过激活固有免疫反应触发慢性神经炎症。最新研究发现，小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活化会释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β），形成正反馈循环加速神经元损伤。值得注意的是，自噬通路（autophagy pathway）的失调与Aβ清除能力下降密切相关，而microRNA-485-3p等分子可通过调控Rock2/Adducin1信号轴改善突触可塑性。

关键细胞与炎症介质的协同破坏

小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）主要免疫细胞，在AD中表现出双重作用：初期试图吞噬Aβ，但持续激活后反而分泌活性氧（ROS）和补体蛋白，加剧神经元损伤。星形胶质细胞则通过释放胆碱转运体破坏神经递质平衡，导致突触功能障碍。白介素-17（IL-17）等细胞因子能穿透血脑屏障，激活NF-κB通路促进炎症扩散。实验数据显示，二氢睾酮（DHT）和芹菜素等天然化合物可通过抑制TLR4/NF-κB信号显著降低神经毒性。

信号通路的交叉调控网络

AD中异常激活的四大核心通路呈现高度互作：

1. ??NF-κB通路??：Aβ聚集触发IKK复合物磷酸化，促进小胶质细胞释放炎症介质

2. ??JAK/STAT通路??：IL-6家族细胞因子通过STAT3磷酸化增强胶质细胞增殖

3. ??MAPK通路??：ERK/p38级联反应参与tau蛋白过度磷酸化

4. ??PI3K/Akt通路??：调节GLT-1表达影响谷氨酸代谢稳态
   动物模型证实，白藜芦醇（resveratrol）能同时抑制tau病理和MAPK激活，而褪黑素（melatonin）通过调节Sirtuin3改善线粒体功能。

EVs治疗的突破性进展

EVs的独特优势在于其天然携带跨膜蛋白（如CD63、LAMP1），可实现精准靶向递送。工程化策略包括：

• ??表面修饰??：神经细胞源EVs搭载Fe65蛋白增强Aβ靶向性

• ??载药优化??：红细胞EVs（RBCEVs）封装CRISPR-Cas9实现基因编辑

• ??联合疗法??：葡萄柚外泌体与肝素纳米粒协同穿透血脑肿瘤屏障（BBTB）
  临床前研究显示，间充质干细胞EVs（MSC-EVs）能使3xTg-AD小鼠海马区Aβ_1-42水平下降40%，并改善Morris水迷宫测试表现。

挑战与未来方向

当前EVs临床应用面临三大瓶颈：

1. ??标准化生产??：差速离心与尺寸排阻色谱法（SEC）的回收率差异达30%

2. ??安全性评估??：载药EVs的全身分布特性尚未完全明确

3. ??监管框架??：国际细胞外囊泡学会（ISEV）指南需进一步细化
   新兴技术如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和荧光纳米追踪分析（F-NTA）将加速EVs表征。人工智能辅助的EVs设计平台有望在5年内实现个性化治疗方案。

多组学整合的创新潜力

蛋白质组学分析揭示AD患者脑脊液EVs中SerpinA3N等蛋白显著上调，与神经炎症程度正相关。脂质组学则发现鞘磷脂代谢紊乱影响EVs膜稳定性。值得注意的是，中国传统药材（如黄精多糖）可通过调控Nrf2/ARE通路增强EVs的抗氧化能力，这为中西医结合治疗提供了新思路。

结论性展望

EVs作为天然-人工杂化纳米系统，其治疗潜力已从单纯的药物载体扩展到免疫调节、基因编辑等多模态干预。随着冷冻电镜（cryo-EM）和微流控分选技术的进步，未来十年可能出现首个获批的EVs基AD治疗生物制剂。