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椎间盘退变（IVDD）是慢性腰痛主因，机制不明。研究人员开展 LGR6 对 IVDD 进展影响的研究，发现 LGR6 可调节巨噬细胞吞噬凋亡细胞（efferocytosis），减轻 IVDD。这为 IVDD 治疗提供新靶点，有望开发新疗法。
在人体这座精密的 “大厦” 里，脊柱起着至关重要的支撑作用，而椎间盘则像是脊柱中的 “减震器”。但随着年龄增长、生活习惯不佳等因素影响，椎间盘退变（Intervertebral disc degeneration，IVDD）问题愈发常见，成为慢性腰痛的主要 “肇事者”。目前，IVDD 的发病机制如同迷雾，尽管科研人员不断探索，仍未完全揭开其神秘面纱。而且，由于其涉及遗传、生化、生物力学等多方面因素，治疗起来困难重重。炎症细胞浸润在 IVDD 进程中十分活跃，其中巨噬细胞更是扮演着关键角色，其吞噬凋亡细胞（efferocytosis）的能力与组织稳态紧密相关。不过，吞噬凋亡细胞在 IVDD 中的具体作用却鲜为人知。为了攻克这些难题，海军军医大学附属长征医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们聚焦于 LGR6 在 IVDD 中的作用，相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员主要运用了生物信息学分析、细胞实验、动物实验等技术方法。在生物信息学分析方面，利用 GSE56081 和 GSE70362 数据集，全面分析基因表达特征。细胞实验中，对人原代髓核细胞（NPCs）进行分离培养，并开展 NPCs 与 THP - 1 细胞的共培养实验。动物实验则通过建立小鼠椎间盘穿刺 IVDD 模型，深入研究 LGR6 的作用。
研究结果如下：
- 基因表达及模块分析：通过对 GSE56081 和 GSE70362 数据集的基因表达分析，发现两组数据集基因表达模式差异明显，且控制组和 IVDD 组基因表达特征也截然不同。加权基因共表达网络分析（WGCNA）确定了与 IVDD 相关的基因模块，其中绿色模块与 IVDD 得分相关性较强。
- 关键基因及通路确定：整合分析找出 11 个在 IVDD 疾病进程中起关键作用的基因，LGR6 等基因在随机森林模型中对样本分类至关重要。通路富集分析显示，ECM - 受体相互作用、调节肌动蛋白细胞骨架、吞噬凋亡细胞和吞噬体等通路在 IVDD 发病机制中意义重大。
- 预测模型构建与验证：以 LGR6 等多个基因为预测指标构建的 IVDD 预测模型表现出色，校准曲线和决策曲线分析表明该模型预测准确性高，临床实用性强。
- 关键通路及免疫细胞浸润分析：基因集富集分析（GSEA）发现，凋亡、炎症反应、活性氧（ROS）和 TNFα 通过 NF - κB 信号通路在 IVDD 中显著富集。免疫细胞浸润分析显示，巨噬细胞等免疫细胞在 IVDD 病理生理过程中可能发挥重要作用，且 LGR6 等关键基因与免疫细胞类型存在相关性。
- LGR6 在细胞实验中的作用：在与 IL - 1β 处理的 NPCs 共培养的 THP - 1 细胞中，LGR6 表达显著上调。LGR6 过表达可增强巨噬细胞吞噬凋亡细胞能力，抑制 NPCs 凋亡，保护细胞外基质（ECM）；LGR6 敲低则出现相反效果。
- 调节巨噬细胞吞噬凋亡细胞对 IVDD 的影响：在细胞和小鼠实验中，使用吞噬凋亡细胞增强剂（如吡格列酮）和抑制剂（如膜联蛋白 V）处理后发现，增强吞噬凋亡细胞可促进基质合成、抑制分解代谢酶表达，改善椎间盘结构；抑制吞噬凋亡细胞则会加剧 ECM 降解和椎间盘损伤。
研究结论表明，LGR6 通过调节巨噬细胞吞噬凋亡细胞、增强 ECM 合成、减少 NPCs 凋亡，对 IVDD 起到显著的保护作用。这一发现为 IVDD 的治疗开辟了新方向，LGR6 有望成为 IVDD 治疗的新靶点。在讨论部分，研究人员指出，虽然目前研究取得一定成果，但仍存在局限性，如研究成果向人体应用的转化还需深入探索，LGR6 作用的下游信号通路也有待进一步明确。不过，这些发现依然意义重大，为后续研究奠定了坚实基础，有望推动基于 LGR6 的 IVDD 治疗新策略的开发，为广大受 IVDD 困扰的患者带来新希望。
