综述：CXC 趋化因子及其受体在乳腺癌中的作用

这篇综述聚焦 CXC 趋化因子及其受体（CXCRs）在乳腺癌中的作用。研究表明，它们参与乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移过程。文章探讨其作为治疗靶点和生物标志物的潜力，还分析了相关研究的挑战与前景，为乳腺癌治疗提供新思路。

　　

乳腺癌现状与免疫关系

在全球范围内，乳腺癌是女性中最为常见的恶性肿瘤之一，预计未来二十年其发病率将增至当前的 1.5 倍。不过，得益于乳腺钼靶筛查、诊断方法的改进以及有效治疗手段的增多，乳腺癌的死亡率有所下降。根据肿瘤中孕激素、雌激素受体以及人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的免疫组化表达差异，可将乳腺癌分为不同的内在分子亚型。

癌症免疫编辑假说指出，免疫系统在肿瘤发展中扮演着促进和抑制肿瘤生长的双重角色，肿瘤与免疫系统的关系历经消除、平衡和逃逸三个阶段。免疫细胞浸润情况能够预测乳腺癌患者的预后和对治疗的反应，微环境中的炎症细胞表型和细胞亚群决定了免疫系统对乳腺癌的影响。

CXC 受体与 CXC 趋化因子概述

CXC 趋化因子受体（CXCRs）是一类对趋化因子具有亲和力的受体，在多种细胞类型中均有表达，如中性粒细胞、T 细胞、B 细胞等。其在炎症、感染、癌症和自身免疫性疾病等多种生理过程中发挥着关键作用。例如，ELR + CXCs 与 CXCR1 和 CXCR2 结合后，可激活中性粒细胞并刺激血管生成；而 ELR - 型 CXC 趋化因子则是淋巴细胞的趋化剂，部分还能抑制血管生成。

CXC 趋化因子是趋化因子家族的成员，依据其 N 端两个半胱氨酸残基的排列方式，可分为 CXC、CC、C 和 CX3C 四类。目前已发现 17 种 CXC 趋化因子，除 CXCL12 和 CXCL13 外，大多具有促炎作用。CXC 趋化因子还可依据是否含有 Glu - Leu - Arg（ELR）氨基酸序列进一步细分，不同类型在肿瘤发展过程中发挥着不同的作用。

ELR + CXC 趋化因子在乳腺癌中的作用

1. 生长相关癌基因（GRO）亚群：GRO 亚群包含 CXCL1/GROα、CXCL2/GROβ 和 CXCL3/GROγ 等趋化因子，它们与 CXCR2 结合，可促进中性粒细胞趋化，在肿瘤细胞的转化、生长、趋化和转移过程中发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的 CXCL1 能够增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，其高表达与患者预后不良相关。此外，CXCL2 可能是预测 5 - 氟尿嘧啶治疗效果的潜在指标，而 CXCL3 在侵袭性乳腺癌细胞系中高表达，与乳腺癌转移有关。
2. CXCL5/ENA - 78：在胃癌晚期和非小细胞肺癌中，CXCL5/ENA - 78 表达上调，其在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。在乳腺癌中，抑制 CXCL5 及其受体 CXCR2 对治疗骨转移具有重要意义，同时，多种信号通路参与了乳腺癌转移过程中 CXCL5 的上调，抑制 CXCL5 介导的信号通路有望成为治疗乳腺癌转移的新策略。
3. CXCL6/GCP - 2：CXCL6 具有趋化和促血管生成特性，能够促进肿瘤相关中性粒细胞的聚集。此外，临床研究发现，乳腺癌患者中，因多柔比星心脏毒性导致左心室射血分数下降的患者，其 CXCL6 水平较低，因此在多柔比星治疗中加入 CXCL6 有助于预防心脏毒性。
4. CXCL7/NAP - 2：CXCL7 能与 CXCR2 结合，对中性粒细胞和内皮细胞具有趋化活性。研究表明，CXCL7 参与乳腺癌细胞的侵袭和转移过程，且在乳腺癌恶性细胞中的表达明显高于癌前细胞。
5. CXCL8/IL - 8：CXCL8 是最早被发现具有促血管生成作用的趋化因子，在乳腺癌中，它参与细胞增殖、血管生成、转移、化疗耐药以及癌症干细胞（CSCs）激活等过程。研究显示，抑制 CXCL8 可抑制乳腺癌细胞增殖，且其水平与雌激素受体状态呈负相关。在乳腺癌骨转移模型中，CXCL8 可促进破骨细胞生成和骨吸收，因此抗 IL - 8 药物有望成为治疗乳腺癌骨转移的有效药物，但目前面临着药物耐药的问题。
6. CXCL15：CXCL15 由上皮细胞表达，具有趋化中性粒细胞的活性，不过目前尚未有研究明确其对乳腺癌的影响。

ELR - CXC 趋化因子在乳腺癌中的作用

1. CXCL9/Mig、CXCL10/IP - 10、CXCL11/I - TAC 及其受体 CXCR3：这三种趋化因子由多种细胞合成，属于血管生成抑制物质，能够抑制促血管生成的 ELR + 趋化因子的活性。CXCR3 存在多种亚型，其中 CXCR3 - A 对 T 细胞和 NK 细胞具有趋化活性，有助于抗肿瘤；而 CXCR3 - B 则介导内皮细胞与血管生成抑制活性的关联。在乳腺癌中，CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的高表达与患者预后相关，它们还可影响免疫细胞的浸润。此外，CXCL10 与乳腺癌的耐药性和转移有关，其与受体的相互作用机制较为复杂，受到多种因素的调控。
2. CXCL12/SDF - 1 与 CXCR4、CXCR7：CXCL12 通过与 CXCR4 和 CXCR7 结合，参与多种生理和病理过程，在乳腺癌中，它可促进癌细胞的迁移、侵袭、增殖、血管生成和转移。多项研究表明，CXCL12 的表达可作为乳腺癌的生物标志物，但关于其对预后的预测价值存在争议。在动物模型中，敲低成纤维细胞中的 CXCL12 可抑制肿瘤生长和转移，而抑制二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）会激活 CXCL12/CXCR4 轴，加速乳腺癌细胞的转移潜能。
3. CXCL13/BCA - 1 与 CXCR3、CXCR5：CXCL13 能够吸引 B 细胞，在 B 细胞慢性白血病、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤等疾病的发生发展中具有重要意义。在乳腺癌中，CXCL13 的高表达与患者预后不良和肿瘤浸润淋巴细胞的存在相关，它还可促进 T 滤泡辅助细胞（TFH 细胞）的浸润，影响患者的生存率。此外，CXCL13 和 CXCR5 的表达与乳腺癌患者的 5 年生存率有关，其信号通路的异常可能是导致这一现象的原因。
4. CXCL14/BRAK：CXCL14 主要由乳腺和肾脏细胞产生，具有血管生成抑制活性，能够诱导单核细胞、树突状细胞和自然杀伤（NK）细胞的产生。在乳腺癌中，CXCL14 的表达与上皮 - 间质转化（EMT）和细胞存活有关，其过表达在体外可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，在体内则有助于肿瘤生长，同时它还与患者的总体生存率和淋巴结转移相关，有望成为乳腺癌的预后指标。
5. CXCL4/PF - 4 与 CXCR3、CXCL4L1/PF - 4var：CXCL4 由活化血小板的 α 颗粒释放，具有血管生成抑制特性，能够抑制内皮细胞的迁移、增殖和血管生成。CXCL4L1 分泌较少，对中性粒细胞和单核细胞的趋化作用较弱，但也能强烈抑制血管生成。在乳腺癌中，CXCL4 可抑制乳腺癌细胞的迁移，与受体 CXCR3 - B 共同参与乳腺癌细胞凋亡的调节。不过，CXCL4/CXCR3 - B 轴在乳腺癌进展中也发挥着一定作用，其表达与肿瘤分级相关，提示预后不良。
6. CXCL16：CXCL16 由免疫细胞和多种癌细胞产生，其受体为 CXCR6。在乳腺癌中，CXCR6 在癌组织和转移淋巴结组织中高表达，CXCL16/CXCR6 轴可激活 ERK1/2 信号通路，促进癌细胞的迁移、侵袭和转移。此外，放疗可上调 CXCL16 的表达，促进 NK 细胞向肿瘤部位迁移，增强抗肿瘤活性。
7. CXCL17：CXCL17 主要在肺、骨骼肌、甲状腺和乳腺等器官表达，可促进血管生成。研究发现，乳腺癌组织中 CXCL17 的表达明显高于正常乳腺组织，其与 CXCR8 形成的轴可能是乳腺癌预后的生物标志物。此外，CXCL17 可诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）表达血小板衍生生长因子 - BB（PDGF - BB），促进乳腺癌向肺部转移，因此抑制 CXCL17 和 PDGF - BB 有望预防乳腺癌肺转移。

临床实践意义

目前，乳腺癌的治疗效果仍不尽人意，靶向治疗以其精准性成为乳腺癌治疗的重要方向。CXCRs 作为分子标志物，在乳腺癌的发展过程中发挥着关键作用，抑制 CXCR 或其下游信号通路有望减缓肿瘤生长。免疫治疗是一种极具前景的癌症治疗策略，但部分乳腺癌患者对免疫治疗反应不佳，这与免疫细胞浸润不足有关。由于 CXCRs 参与免疫细胞向肿瘤微环境的募集，通过调节 CXCRs 可促进具有抗癌特性的免疫细胞的浸润和激活，增强免疫治疗的效果。例如，抑制 CXCR2 或其配体 IL - 8，可减少免疫抑制细胞的募集，促进细胞毒性 T 细胞的浸润；抑制 CXCR4 或 SDF - 1，可阻碍恶性细胞与基质细胞的相互作用，抑制肿瘤生长和转移。

此外，CXCRs 的表达模式在不同乳腺癌亚型和不同种族患者中存在差异。例如，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，CXCR1 和 CXCR2 表达上调；在 ER + 乳腺癌中，CXCR4 表达增加，且与激素驱动的细胞生长和内分泌治疗反应降低有关。非洲裔美国女性乳腺癌患者中，CXCR3 和 CXCR5 的表达水平高于白种人患者。因此，检测 CXCRs 的表达水平有助于预测乳腺癌患者的预后和生存结局，根据患者的分子亚型和种族背景，选择性地靶向特定的 CXCRs，有望实现个性化的乳腺癌治疗。

目前，针对 CXCRs 激动剂和拮抗剂的研究和试验众多，部分药物已获得政府批准并应用于临床实践，但多数药物仍处于临床试验阶段。这些药物为乳腺癌的治疗提供了新的选择和希望，不过在临床应用中仍需进一步评估其疗效和安全性。

结论

在乳腺癌中，CXCL - CXCR 轴可分为促进和保护两组。促进轴中的趋化因子如 CXCL1、CXCL2 等，以及受体如 CXCR1、CXCR2 等，通过激活多种信号通路，促进乳腺癌细胞的生长、存活、血管生成和转移；而保护轴中的受体 CXCR3 和趋化因子 CXCL9、CXCL10 等，则通过激活程序性细胞死亡（凋亡）、细胞自噬或细胞衰老等机制，抑制乳腺癌细胞的增殖和浸润。

CXCRs 在乳腺癌的诊断、预后评估和治疗方面具有巨大的潜力，但在应用 CXCR 靶向治疗时，仍面临诸多挑战。例如，需要进一步研究不同分子亚型和疾病阶段中 CXCRs 的表达和功能差异；深入理解 CXCRs 影响乳腺癌发展各个方面的分子机制，以发现新的信号通路和潜在治疗靶点；开发基于 CXCR 表达和功能的乳腺癌生物标志物，用于指导治疗方案的选择和疗效评估；探索联合化疗、放疗、激素治疗或免疫检查点抑制剂等的综合治疗策略，以提高 CXCR 靶向治疗的抗肿瘤效果，克服耐药性，延长患者生存期；同时，还需评估 CXCR 靶向治疗的长期安全性和有效性，确定最佳治疗时长和频率，监测不良反应。

总体而言，CXCRs 在调节乳腺癌免疫机制和肿瘤增殖过程中起着至关重要的作用。进一步深入研究 CXCRs 与乳腺癌的关系，有望为乳腺癌的治疗开辟新的途径，带来更多有效的治疗选择，改善患者的预后。