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这篇综述聚焦肉瘤，探讨其局部区域非手术治疗手段。肉瘤异质性强，治疗复杂。文中梳理了孤立肢体灌注（ILP）、射频消融（RFA）等多种疗法的疗效与安全性，强调需开展前瞻性研究，明确预测因素，优化治疗策略。
肉瘤治疗现状与挑战
肉瘤是一类罕见的肿瘤，在欧洲其年发病率约为 5 - 6/100,000。它具有高度的临床和生物分子异质性，这使得肉瘤的治疗极为复杂，通常需要多学科协作。常见的肉瘤类型包括软组织肉瘤（STS）、胃肠道间质瘤（GIST）和骨肉瘤（BS），但同一类别下不同亚型在分子和临床特征上差异显著，导致难以确定统一的治疗标准和合理的治疗顺序。
在治疗手段方面，手术和放疗对局限性疾病有一定作用，然而晚期疾病的全身治疗选择有限，主要依赖少数化疗方案和酪氨酸激酶抑制剂。蒽环类药物是全身治疗的基础，常联合异环磷酰胺，但总体缓解率不超过 60%。后续治疗方案的缓解率更低，仅为 25 - 30%。而且，尽管近年来对分子靶点的研究不断开展，但预后和预测生物标志物的数据仍不明确。在这种情况下，探索新的治疗方法，尤其是针对局部晚期或寡转移性疾病的局部治疗，对延长疾病控制时间至关重要。
研究方法
本文旨在描述肉瘤局部区域治疗的常用技术。作者系统收集了 2000 年 1 月至 2024 年 7 月 31 日期间，PubMed 上关于局部区域治疗在局部晚期和寡转移性疾病中疗效和耐受性的前瞻性临床试验和回顾性病例系列研究。检索关键词包括 “局部治疗”“局部区域治疗”“肉瘤” 等，同时涵盖了相关介入技术和间叶性肿瘤的组织学亚型。研究排除了系统综述、研究方案、非英文文献、非局部区域治疗研究、非肉瘤肿瘤研究、仅针对儿科患者（年龄 < 18 岁）的分析以及全文不可获取的文献。数据评估和选择由两名研究人员双盲进行，并由一名高级研究人员审核，分歧通过共识解决。最终，共有 38 篇文献符合纳入标准。
局部区域治疗技术及效果
- 孤立肢体灌注（ILP）：ILP 是一种将高剂量化疗药物输送到肢体恶性肿瘤部位的介入手术，能增强局部细胞毒性，减少全身副作用。化疗药物（通常为美法仑）常与肿瘤坏死因子 α（TNFα）联合使用，TNFα 可破坏肿瘤血管，增加血管对药物的通透性，促进药物在肿瘤环境中的扩散。该手术可缩小肢体恶性肿瘤体积，使原本可能需要截肢的患者能够接受保肢手术。它可在常温或高温（高温时称为热灌注孤立肢体灌注，HILP）下进行，具体取决于肿瘤的大小、组织学特征和患者情况。高温常用于较大的肿瘤，以增强对肿瘤的直接蛋白水解作用。
多项研究评估了 ILP 在肉瘤治疗中的疗效。例如，Huis in 't Veld 等人对 39 例局部晚期肢体血管肉瘤患者进行研究，发现 58.9% 的患者达到完全缓解（CR），完全缓解患者的中位无进展生存期（PFS）显著延长。还有研究表明，ILP 可使部分原本需截肢的患者避免截肢，且即使疾病复发，再次使用 ILP 仍可能有效。不同剂量的美法仑和 TNFα 在 ILP 中的应用效果有所差异，目前下肢 ILP 常用美法仑剂量为 10mg/L，上肢为 10 - 13mg/L；下肢 TNFα 剂量为 1 - 2mg（最高 4mg），上肢为 0.5 - 1mg（最高 2mg）。虽然高剂量 TNFα 可能提高缓解率，但目前尚未成为临床常规应用。
2. 孤立肢体输注（ILI）：ILI 是一种选择性将细胞毒性化疗药物输送到肢体肿瘤的治疗策略，可减少全身药物吸收和副作用。它通过血管隔离肢体和体外灌注，提高局部药物浓度，常用药物为美法仑和放线菌素。ILI 是 ILP 的一种更安全的替代方法，具有相似的临床效果，且在局部复发时可重复进行，围手术期发病率较低。
对 ILI 的研究表明，其在肢体 STS 患者中具有一定疗效和安全性，可避免破坏性手术。如在一些研究中，ILI 的总体缓解率（ORR）可达 48.9% - 75%，肢体保留率较高。但目前多数相关经验来自过去几十年，仍需更新给药方案和技术。
3. 射频消融（RFA）：RFA 是一种广泛应用的局部治疗技术，通过电极将射频波直接输送到肿瘤部位，高频电流使局部温度升高至 60 - 100°C，导致肿瘤细胞坏死。它常用于无法手术的患者，替代根治性切除，也可治疗小的原发性肿瘤或转移瘤。
多项针对 STS 的 RFA 研究显示出一定效果。例如，对肺癌转移灶的治疗中，部分患者可实现完全消融，且生存数据与手术治疗相当。此外，RFA 还可用于缓解肿瘤相关疼痛，在姑息治疗方面也有一定应用价值。
4. 热消融：基于温度控制的技术在某些肉瘤组织学类型的治疗中具有重要作用。除了 HILP 用于肢体肿瘤外，一项前瞻性试验评估了热疗联合化疗对局部晚期恶性肿瘤的疗效，发现联合热疗可显著提高无病生存期（DFS）和总生存期（OS），且未增加严重毒性。
冷冻消融在治疗韧带样瘤（一种局部侵袭性和高复发性的 STS）方面有较多研究。回顾性分析显示，冷冻消融对小病灶的局部控制和症状缓解效果较好，对较大肿瘤效果稍差。在治疗肉瘤肺转移方面，冷冻消融与微波消融（MWA）效果相似，局部控制率较高，气胸是常见的副作用。但一项评估免疫检查点抑制剂联合冷冻消融疗效的前瞻性试验显示，联合治疗未提高缓解率。
5. 基于放射的技术：放疗是肉瘤多学科治疗的重要组成部分，旨在改善局部疾病控制，降低复发率。除了传统放疗，一些新型放射技术也在不断探索中。
术中电子束放射治疗（IOERT）可在手术切除后对可能残留的肿瘤细胞进行局部放疗，增强局部控制效果。在一些研究中，接受 IOERT 的患者局部疾病控制得到改善，尤其是在手术未能完全切除肿瘤的情况下。经动脉放射栓塞（TARE）是治疗肝细胞癌或肝转移瘤的常用技术，也可用于治疗肝原发性或转移性 STS，能有效控制疾病，且耐受性良好。
6. 超声技术：超声技术在过去几十年中受到越来越多关注，尤其是高强度聚焦超声（HIFU）与 MRI 成像结合（MRgFUS），为多种疾病提供了新的治疗选择。
在肉瘤治疗方面，MRgFUS 对韧带样瘤的治疗效果较好，可缩小肿瘤体积，缓解疼痛，且副作用多为可逆性的，对患者生活质量影响较小。对局部不可切除复发的 STS 患者，HIFU 治疗也显示出一定的疾病控制率和安全性。
讨论
在精准医学时代，局部治疗是多种肿瘤治疗的重要组成部分，肉瘤也适合进行局部治疗。然而，目前大多数相关数据来自回顾性分析、观察性研究、篮子试验或包含多种组织学亚型的小队列研究，缺乏针对特定组织学亚型的前瞻性随机试验。肉瘤的生物学和临床异质性以及多样的起源部位给试验设计带来了巨大挑战，也可能导致数据汇总和综合分析存在偏差，使得标准治疗指南难以完善制定，不同治疗技术的选择依据也尚不明确。因此，多学科管理对于为每位患者制定最佳治疗策略至关重要。
近期研究分析了预测和预后因素，以监测肉瘤对局部治疗的反应。例如，循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析显示，ctDNA 水平与临床结局相关，降低 ctDNA 水平的患者无进展生存期更长。还有研究探讨了肿瘤负荷、手术切缘质量、组织病理学生物标志物等因素与治疗反应的关系。但在关注局部治疗疗效的同时，也需注意其长期副作用，如 ILP 可能导致治疗相关骨折，因此接受局部治疗的肉瘤患者需要长期随访和多学科团队的综合护理。
未来研究应进一步明确联合局部治疗的作用，如 ILP 联合放疗作为新辅助化疗和手术的替代方案，虽在肿瘤学结局上有可比性，但长期毒性仍需关注，不过这对无法接受化疗或手术的患者可能是一种有效选择。此外，局部治疗在寡转移性疾病中的应用也值得深入研究，多种技术已显示出有前景的结果，但仍需建立标准治疗方法。而且，治疗诱导的耐药克隆突变可能导致疾病寡进展，局部治疗可针对进展性病变进行处理，延长下次治疗时间，避免过早更换治疗方案。总体而言，在未来几年，局部区域治疗可能在肉瘤治疗中发挥更重要的作用，以克服现有有限全身治疗的低反应率问题。
