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胰腺癌（PDAC）治疗棘手，因其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）及对免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药。研究人员运用孟德尔随机化（MR）研究 PDAC 与免疫细胞、细菌、炎症因子和血液代谢物关系。发现相关关联，为个性化免疫治疗和代谢通路调节提供依据。
在癌症治疗领域，胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）堪称 “顽固堡垒”。它被一层致密、纤维化的 “盔甲” 包裹，内部的肿瘤细胞突变较少，更棘手的是，其所处的肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）具有强大的免疫抑制作用，这使得免疫细胞难以发挥正常的抗肿瘤功能。当其他癌症类型在免疫治疗的浪潮中取得进展时，胰腺癌却对免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）表现出顽强的抵抗，导致治疗效果不佳。因此，探寻新的治疗靶点和预测生物标志物，成为攻克胰腺癌的关键。
南方医科大学珠江医院肿瘤中心放疗科的研究人员，为了解开胰腺癌治疗困境的谜团，开展了一项重要研究。他们运用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，深入探究胰腺癌与一系列免疫细胞特征、细菌特征、炎症因子以及血液代谢物之间的因果关系。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为胰腺癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，采用了多种关键技术方法。首先是孟德尔随机化方法，以单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）作为遗传工具变量（Instrumental variable，IV），评估暴露因素（如免疫细胞特征、细菌特征等）与胰腺癌这一结局之间的潜在因果关系。研究数据来源广泛，包括从 GWAS catalog 下载的胰腺癌数据集，以及多个公开的全基因组关联研究（Genome - wide association study，GWAS）汇总统计数据，涵盖了免疫细胞特征、肠道微生物组、炎症相关循环蛋白和血浆代谢组等方面。在数据处理与分析过程中，通过设定严格的筛选阈值，如 p < 1×10-5、R2=0.001 和 kb = 10000 等，对数据进行筛选和处理，并运用多种统计分析方法，如逆方差加权（Inverse variance weighted，IVW）法、MR Egger 等，确保研究结果的可靠性。
研究结果丰富且意义重大。在胰腺癌与免疫细胞特征方面，研究发现胰腺癌与 22 种免疫细胞特征存在关联。在单核细胞组，多种单核细胞特征数量减少，像 CD14+CD16-单核细胞绝对计数（β = 0.026，95% CI 0.95 - 0.99，P = 0.009）；B 细胞组的 9 种特征也均呈下降趋势，如 IgD+CD38dim B 细胞绝对计数（β = 0.024，95% CI 0.96 - 0.99，P = 0.015） 。不过，也有例外，中央记忆 CD8+T 细胞占 T 细胞的百分比有所增加（β = 0.025，95% CI 1.01 - 1.05，P = 0.030），这表明胰腺癌的免疫微环境极为复杂，可能存在多种免疫细胞相互作用，影响肿瘤的发展和免疫逃逸。
在细菌特征与胰腺癌风险的研究中，发现 15 种细菌特征与胰腺癌风险有关联，经过进一步分析，排除部分存在多效性的特征后，确定 8 种细菌特征与胰腺癌风险密切相关。其中，Collinsella、PWY.5100 和 LACTOSECAT.PWY 等细菌特征的增加，以及 Desulfovibrio_piger、Ruminococcus torques 等细菌特征的减少，都与胰腺癌风险存在关联，这说明肠道微生物组在胰腺癌的发生发展过程中起着重要作用，可能通过影响免疫调节来影响胰腺癌的发病风险。
对于炎症因子与胰腺癌风险的关系，研究观察到 7 种炎症因子与胰腺癌风险存在关联。Delta 和 Notch 样表皮生长因子相关受体水平（β = 0.638，95% CI 1.14 - 3.13，P = 0.013）和白细胞介素 - 12 亚基 β（Interleukin - 12 subunit beta，IL - 12β）水平（β = 0.371，95% CI 1.07 - 1.96，P = 0.016）升高，而 T 细胞表面糖蛋白 CD5 水平（β = 0.729，95% CI 0.29 - 0.79，P = 0.004）等下降，这表明炎症因子在胰腺癌的发生发展中扮演着复杂的角色，不同炎症因子的变化可能对胰腺癌的进展产生不同影响。
血液代谢物与胰腺癌风险的研究发现，62 种血液代谢物与胰腺癌风险存在关联，排除存在水平多效性的 31 种后，剩余 12 种减少，19 种增加。例如，2 - 羟基棕榈酸酯水平（β = 0.634，95% CI 0.31 - 0.91，P = 0.020）下降，鸟氨酸与磷酸盐比值（β = 1.239，95% CI 1.80 - 6.63，P < 0.001）升高，这意味着血液代谢物的变化与胰腺癌风险密切相关，可能涉及到代谢途径的改变影响胰腺癌的发生发展。
此外，研究还探讨了细菌特征、炎症因子和血液代谢物与胰腺癌相关免疫细胞之间的关系。发现 Collinsella 与 CD64 在 CD14-CD16+单核细胞上的表达增加以及 CD25++CD45RA-CD4 非调节性 T 细胞绝对计数增加有关；IL - 12β 对不同 B 细胞亚群的数量和 CD19 表达有不同影响；不同血液代谢物与免疫细胞特征之间也存在正负相关关系。
综合研究结论和讨论部分，这项研究全面且深入地揭示了胰腺癌与免疫细胞特征、细菌特征、炎症因子和血液代谢物之间的复杂关系。这些发现为理解胰腺癌对免疫治疗耐药的机制提供了新视角，也为开发个性化免疫治疗和代谢通路调节策略提供了理论依据。不过，研究也存在一定的局限性，如主要依赖数据分析可能存在偏差，研究数据代表性不足等。但总体而言，该研究为后续胰腺癌的基础研究和临床治疗指明了方向，有望推动胰腺癌治疗取得新的突破。
