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本文聚焦胆管癌（BTC），阐述其基于解剖起源的分类及治疗现状。随着精准医学发展，基因检测揭示多种可靶向突变，如 IDH1/2、FGFR 等。文中梳理了各类突变频率、对应靶向疗法，探讨了治疗挑战与前景，为 BTC 治疗提供全面参考。
引言
胆管癌（BTC）起源于胆管树沿线的胆管细胞，从肝内胆管延伸至 Vater 壶腹。依据解剖起源，BTC 可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA） ，后者又能进一步细分为肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）或胆囊癌（GBC） 。此外，Vater 壶腹癌（AVC）也被视为一种特殊亚型，其分类取决于细胞起源。
以往，BTC 的分类与治疗目标紧密相关。解剖学分类有助于评估肿瘤进展程度和确定合适的手术方式。对于不可切除的 BTC，全身化疗成为通用治疗手段。2010 年的 ABC - 02 试验确立了吉西他滨和顺铂（GC）疗法作为 BTC 的标准一线治疗方案 。然而，二线治疗方案尚未确立，晚期 BTC 患者的中位总生存期大多不足一年。
近年来，基因组分析技术的进步为揭示 BTC 的遗传改变带来曙光。研究发现了如 FGFR 和 IDH1/2 等可作用的突变，推动了靶向疗法的发展。这些疗法已通过 II/III 期临床试验，广泛应用于临床实践。精准医学根据患者 BTC 的特定遗传和分子特征选择合适疗法，愈发受到重视。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南均建议对 BTC 患者进行基因组检测。因此，基因组检测和靶向治疗在 BTC 的管理中愈发关键。
胆管癌各亚型的基因组改变景观
为整合现有研究成果，本综述将 BTC 分为 iCCA 和 eCCA，并总结基因组突变的相关发现。从突变频率来看，部分突变在两种亚型中均存在，但频率差异显著。
- iCCA：iCCA 的基因组突变研究广泛，相关文献逐年递增。常见突变基因包括 KRAS、TP53、ARID1A、IDH1/2、CDKN2A/B、EGFR 和 FGFR 。同时，PI3K、ERBB2 和 BRAF 等低频突变以及 NTRK 和 RET 融合等罕见但可作用的突变也有报道。
- eCCA：相比 iCCA，eCCA 基因组突变的报道较少，但数量呈上升趋势。常见突变基因有 KRAS、TP53 和 CDKN2A/B 。其中，ERBB2 突变在 eCCA 中较为常见，在 iCCA 中频率较低。而 IDH1/2 和 FGFR 突变在 eCCA 中较为罕见。
胆管癌中常见的基因突变
- IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶 1/2）突变：IDH1 突变在 7 - 30% 的 BTC 中出现，主要集中于 iCCA 。正常情况下，IDH1/2 蛋白参与能量代谢，突变后功能改变，产生 D - 2 羟基戊二酸（D2HG），抑制 αKG 依赖的双加氧酶，影响肿瘤的缺氧反应和表观遗传调控，促进肿瘤进展。IDH1 抑制剂（如艾伏尼布）已在 III 期试验中证实对 BTC 有效，另一种 IDH1 抑制剂奥拉西替尼也显示出一定疗效。针对 IDH2 突变的恩西地平正在临床试验中，但尚未纳入 BTC 患者。
- FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变：FGFR 突变在 5 - 16% 的 BTC 中出现，多见于 iCCA 。FGFR2 融合蛋白可激活酪氨酸激酶，进而激活 MAPK、PI3K - AKT 和 STAT 等下游通路，促进细胞增殖和抗凋亡。目前已开发出多种 FGFR 抑制剂（如培米替尼、英菲格拉替尼、福替巴替尼和德立替尼），部分已获 FDA 批准用于 BTC 治疗，相关 III 期临床试验正在进行，以评估其与 GC 治疗作为一线疗法的疗效。
- ERBB2（v - erb - b2 禽类成红细胞增多症病毒癌基因同源物 2）突变：ERBB2 异常在 3 - 8% 的 iCCA 病例和 1 - 27% 的 eCCA 病例中被发现。癌细胞中 ERBB2 异常会导致 HER2（人表皮生长因子受体 2）受体过表达，激活下游通路。最初用于 HER2 阳性乳腺癌的分子靶向疗法，如曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、图卡替尼和恩美曲妥珠单抗等，在 BTC 的 II 期试验中取得了良好效果，其中赞达替尼已获 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性 BTC。
癌症中常见的基因突变
- KRAS（ Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变：KRAS 突变在 BTC 中较为常见（7 - 57%），但目前尚无获批的标准靶向疗法 。KRAS G12C 突变在 BTC 中罕见，但针对该突变的抑制剂（如阿达格拉西布和索托拉西布）已获批用于非小细胞肺癌治疗，正在进行 BTC 治疗的临床试验。针对 KRAS G12D 突变的小分子抑制剂 MRTX1133 也在临床试验中。
- TP53 突变：iCCA 和 eCCA 中均频繁出现 TP53 突变，但目前尚无有效的靶向药物。TP53 作为肿瘤抑制基因，其突变类型多样，结构复杂，给靶向治疗带来挑战。目前正在探索间接治疗策略，如使用小分子恢复突变 p53 的功能，将 eprenetapopt 与免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验正在进行。
- ARID1A（富含 AT 交互结构域 1A）突变：ARID1A 突变在 iCCA 和 eCCA 中均较为常见。ARID1A 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成部分，作为肿瘤抑制基因，其突变会导致 DNA 修复缺陷和转录失调。目前虽无针对 ARID1A 突变的特异性靶向疗法，但 PARP 抑制剂、ATR 抑制剂和 EZH2 抑制剂等间接治疗方法正在临床试验中评估疗效。此外，携带 ARID1A 突变的肿瘤可能对免疫检查点抑制剂敏感。
- CDKN2A/B（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A/B）突变：CDKN2A/B 突变在 iCCA 和 eCCA 中常见，目前尚无直接靶向疗法。CDKN2A 作为肿瘤抑制基因，参与细胞周期调控，其突变会导致 CDK4/6 活性增加，细胞周期失控。CDK4/6 抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利）可诱导细胞周期停滞，抑制肿瘤增殖，目前正在进行 BTC 治疗的临床试验。
- EGFR（表皮生长因子受体）突变：EGFR 突变在 iCCA 中常见，但 EGFR 抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼）的临床试验疗效不佳。目前，EGFR 靶向药物 MRG003 治疗 EGFR 过表达 BTC 的临床试验正在进行。
- PI3K（磷脂酰肌醇 3 - 激酶）突变：iCCA 和 eCCA 中偶尔会出现 PI3K 突变。PI3K 突变会导致 PI3K/AKT/mTOR 信号通路失调，促进肿瘤生长和耐药。针对 PI3K 突变的多种靶向疗法正在开发中，如已获批用于治疗 PIK3CA 突变的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的选择性 PI3K 抑制剂阿培利司，目前正在进行 BTC 治疗的临床试验。
- BRAF 突变（V600E）：BRAF 突变在多种癌症中存在，在 BTC 中，BRAF 突变的发生率低于 5%，在 iCCA 中更为常见。BRAF V600E 突变会导致 MAPK 通路异常激活，成为 BRAF 和 MEK 抑制剂的治疗靶点。达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）联合治疗 BRAF V600E 突变的 BTC 已获 FDA 批准，维莫非尼和考比替尼的联合治疗也在临床试验中。
- BRCA1/2（乳腺癌易感基因）突变：BRCA1/2 基因突变在 0 - 3% 的 BTC 病例中出现，较为罕见。BRCA 基因与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关，其突变会导致同源重组缺陷，使癌细胞对铂类化疗药物更敏感。目前，以 GC 疗法为基础的铂类药物常用于晚期 BTC 治疗，PARP 抑制剂作为二线治疗的临床试验正在进行。
- RET（转染期间重排）突变：RET 原癌基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，RET 突变在多种癌症中驱动肿瘤发生。RET 融合突变会导致激酶激活。RET 抑制剂塞尔帕替尼和普拉替尼在 RET 突变的实体瘤患者中显示出疗效，虽然 RET 突变在 BTC 中罕见，但相关临床试验已纳入少量 BTC 患者，提示这些药物可能对 BTC 患者有效。
- NTRK（神经营养性酪氨酸受体激酶）突变：NTRK 融合在 BTC 患者中的发生率仅为 0.2 - 0.7% ，但它是多种肿瘤的致癌驱动基因。NTRK 基因家族编码的 TRK 蛋白在正常神经元发育中起重要作用，TRK 融合蛋白形成后会异常激活酪氨酸激酶活性，驱动肿瘤进展。口服 NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼已获批用于治疗晚期 NTRK 融合阳性实体瘤，包括 BTC，在 I/II 期临床试验中显示出临床获益。
- SMAD4 突变：目前尚无针对 SMAD4 基因突变的特异性靶向疗法。SMAD4 是转化生长因子 - β（TGF - β）信号通路的关键分子，该通路异常在多种癌症中存在。目前正在研究针对受 SMAD4 突变间接影响的通路的疗法，如瑞戈非尼治疗 SMAD4 双等位基因失活的实体瘤的临床试验正在进行。
讨论
本综述总结了胆管癌（CCA）基因组突变的频率及其靶向治疗的潜力。IDH1 突变与 FGFR 融合基因很少同时出现，基于 IDH 突变、FGFR 突变、TP53 突变和 CDKN2A 突变的聚类分析可将病例分为四组。这表明相当一部分 BTC 患者可能从靶向治疗中获益，众多靶向治疗临床试验正在进行，有望显著提高可作用基因组突变的比例，改善患者预后。
目前主流的基因组检测依赖肿瘤活检样本的下一代测序（NGS）技术，但获取 BTC 组织活检样本存在挑战，尤其是 eCCA，约 70% 的样本肿瘤含量足够用于分析。血液来源的循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析可作为补充手段，其具有微创、可及性强等优点，对某些突变的诊断准确性较高，但对 FGFR2 融合等突变的一致性率较低。在临床实践中使用 ctDNA 检测时需考虑其局限性，同时它也具有实时监测基因组演变的潜力。
靶向治疗虽前景广阔，但也存在局限性。例如，基因靶向治疗的疗效通常在平均 6 - 9 个月后下降，可能是由于出现了耐药的二次突变。ctDNA 分析可检测到 FGFR2 基因的新点突变，提示可能存在耐药。因此，在靶向治疗中，ctDNA 分析不仅有助于确定治疗的适用性，还能预测治疗效果，其重要性日益凸显。
靶向治疗与细胞毒性化疗的作用机制截然不同，可能产生更优的疗效。靶向药物与细胞毒性药物联合使用可能产生协同、相加或拮抗作用，需要进一步探索最佳的用药顺序和安全性。例如，FGFR 抑制剂与吉西他滨联合可能具有协同抗肿瘤效应。此外，新的、更有效的选择性 FGFR 抑制剂（如 RLY - 4008、KIN - 3248）正在研发中，有望克服点突变导致的耐药问题。
随着靶向治疗疗效的显著提升，需要谨慎评估其与手术干预联合治疗的利弊。先进行靶向治疗，再进行微创手术和辅助细胞毒性化疗（或免疫治疗）等策略可能成为可行的治疗方案。
未来，靶向治疗有望成为 BTC 治疗的核心。随着治疗方案的日益复杂，利用人工智能（AI）辅助治疗决策可能成为标准做法，但这需要大量可靠的数据和系统的临床试验来有效训练 AI 系统。
