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本文通过荟萃分析，探讨 CGRP 靶向疗法与感染风险的关系。研究发现，该疗法或使感染相对风险升高（RR=1.08 [1.01; 1.14]，p=0.016 ，NNH =287），依瑞奈尤单抗（erenumab）等部分药物影响各异，为临床用药提供参考。
背景
降钙素基因相关肽（CGRP）通路靶向疗法在偏头痛治疗中愈发重要，因其对偏头痛预防及部分急性治疗效果显著，且耐受性和安全性良好。然而，有报道指出使用该疗法可能增加感染风险，如依瑞奈尤单抗（erenumab）、加尔坎单抗（galcanezumab）可能增加呼吸道感染风险，阿托吉泮（atogepant）、瑞美吉泮（rimegepant）可能增加尿路感染风险。
CGRP 在人体中不仅参与头痛发病机制，还在免疫反应中发挥多种作用，涉及对病毒、细菌、真菌及寄生虫感染的免疫应答。但目前针对 CGRP 靶向药物治疗患者的感染率尚未系统评估，该疗法是否会增加感染风险尚不明确。本荟萃分析旨在探究 CGRP 靶向疗法是否会增加感染风险，并假设该疗法可能导致感染，且影响程度因药物剂量或感染类型而异。
方法
- 纳入标准：依据 “PRISMA-Harms” 报告指南进行荟萃分析，协议在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO CRD42024588786）登记。纳入标准包括不限出版日期（数据库检索前）、英文全文、成年患者接受已注册的 CGRP 靶向单克隆抗体或 CGRP 受体拮抗剂治疗至少 12 周、发表手稿及补充材料中至少有 1 例感染不良事件、随机双盲安慰剂对照注册试验。排除儿童和青少年试验、急性治疗试验、未注册疗法试验、无安慰剂组的活性对照试验、未提供不良事件数据的试验、重复记录及事后分析（除非有新感染不良事件数据）12。
- 数据库检索与数据提取：于 2024 年 9 月 17 日在 PubMed 和 Embase 数据库检索，检索词涵盖多种 CGRP 靶向药物与安慰剂、真实世界、开放标签等组合。两位作者（DK 和 KM）独立评估检索结果，先通过标题和摘要筛选，再分析入选文献全文，分歧由第三作者（MS）解决。数据提取也由 DK 和 KM 分别进行，若不同来源数据有差异，以不良事件数量多的为准，并按标准对不良事件分类34。
- 统计分析与质量评估：采用固定效应和随机效应模型分析，通过多种统计方法评估异质性、发表偏倚等。计算治疗相关感染相对风险（RR）、需伤害人数（NNH）、风险差异（RD）等指标，还进行亚组分析、敏感性分析等，以评估各因素对结果的影响5。
结果
- 研究筛选结果：数据库检索共得 1138 条结果，经筛选最终 37 项试验符合纳入标准，涉及 22518 名参与者（77.3% 为女性），评估了两种 gepants 和四种用于偏头痛预防的单克隆抗体6。
- 各药物感染风险分析
- 依瑞奈尤单抗（erenumab）：纳入 10 项研究，5704 名参与者。未发现其增加病毒、细菌、尿路感染及总体感染风险，但在一项评估 COVID-19 的研究中，依瑞奈尤单抗显著增加了 COVID-19 感染风险（RR=2.07 [1.18, 3.61]，p=0.008 ）78。
- 夫瑞奈尤单抗（fremanezumab）：7 项研究，4327 名参与者。未显示其增加各类感染风险910。
- 加尔坎单抗（galcanezumab）：9 项研究，5191 名参与者。临床剂量下，加尔坎单抗增加了总体感染和病毒感染风险（RR=1.13 [1.02; 1.25]，p=0.024 ，NNH=77），高剂量下女性感染风险较低1112。
- 依普奈尤单抗（eptinezumab）：6 项研究，3824 名参与者。高剂量时增加总体感染和病毒感染风险（RR=1.23 [1.04; 1.45]，p=0.015 ，NNH=24）1314。
- 阿托吉泮（atogepant）和瑞美吉泮（rimegepant）：因瑞美吉泮研究数量有限，仅对阿托吉泮进行荟萃分析（4 项研究，2813 名参与者），未发现其增加感染风险1516。
- 总体分析结果：综合所有 CGRP 靶向预防性治疗药物的荟萃分析显示，该疗法增加了感染风险（p=0.016 ，RR=1.08 [1.01,1.14]，NNH=287），对病毒感染风险增加也有显著影响，但对 COVID-19、细菌感染及其他给药方案影响不显著。高剂量 CGRP 靶向药物治疗患者的尿路感染风险未增加，但敏感性分析表明，排除部分研究后，尿路感染风险会显著增加1718。
- 严重感染不良事件（SAEs）：数据库检索到 30 项研究报告了感染性 SAEs，胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道感染最为常见。夫瑞奈尤单抗相关的感染性 SAEs 最少，依瑞奈尤单抗最多，但依瑞奈尤单抗评估感染性 SAEs 的研究也更多19。
讨论
本荟萃分析表明，CGRP 靶向疗法可能增加感染风险，但总体风险较低（NNH 高达 287），仅两项研究分别显示感染发生率较高，结果需谨慎解读。感染风险似乎与特定药物有关，依普奈尤单抗和加尔坎单抗在特定分析中显示风险增加，其他药物虽未发现明显风险增加，但也有研究提示可能存在感染风险。
感染风险受多种因素影响，如 CGRP 靶向疗法改善偏头痛可能增加患者接触病毒的机会，从而解释感染风险增加；该疗法可能导致便秘，进而增加尿路感染风险；依普奈尤单抗的静脉给药方式也可能与感染风险有关。
CGRP 在免疫反应中具有矛盾作用，既参与抗炎过程，也促进炎症反应。在病毒感染（如 COVID-19）中，CGRP 可抑制病毒复制，但阻断 CGRP 通路可能增加感染风险；在细菌感染中，CGRP 作用矛盾，可能导致总体影响不明显。
本研究存在局限性，如研究数量有限、安慰剂对照阶段持续时间短、部分药物评估感染不良事件的研究数量差异大、试验并非专门评估感染发生率等，可能导致感染漏报，且研究人群和诊断存在差异，可能影响结果。
结论
CGRP 及其受体广泛分布，在免疫过程中起重要作用。本荟萃分析显示，CGRP 靶向药物虽有统计学意义上的感染风险增加，但临床影响较弱，对大多数患者可能无明显影响，很少导致无免疫相关合并症人群出现严重不良反应。然而，考虑到偏头痛的高患病率和 CGRP 靶向疗法的日益普及，感染风险增加对医疗系统可能具有重要意义，未来需进一步研究该疗法在免疫功能低下患者中的安全性20。
