雷公藤红素通过靶向TGase-2/HMGB1信号通路改善IgA肾病肾组织损伤的机制研究

本研究针对IgA肾病（IgAN）治疗争议现状，探索传统中药雷公藤活性成分雷公藤红素（Celastrol）的疗效机制。通过构建IgAN大鼠模型和体外HMCs细胞实验，发现Celastrol通过抑制TGase-2/HMGB1/TLR4/MYD88通路，减少炎症因子（TNF-α、IL-6）和纤维化标志物（FN）表达，显著降低蛋白尿和肾组织损伤。该研究为IgAN的精准治疗提供了新靶点和理论依据。

　　

论文解读

IgA肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，约40%中国患者会进展至终末期肾病，但现有治疗手段如细胞毒药物和T细胞抑制剂存在疗效争议。传统中药雷公藤虽在临床中显示疗效，其核心成分雷公藤红素（Celastrol）的作用机制尚不明确。此前研究发现，IgAN患者肾组织中转谷氨酰胺酶-2（TGase-2）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达异常升高，且TGase-2可催化HMGB1形成复合物激活炎症通路，但这一机制是否参与雷公藤红素的治疗作用仍是未解之谜。

湖北中医药大学团队在《BMC Nephrology》发表的研究中，通过BSA+LPS+CCl₄诱导的IgAN大鼠模型和algA1刺激的人肾系膜细胞（HMCs）模型，结合免疫荧光、Western Blot、RT-PCR等技术，系统评估了Celastrol对TGase-2/HMGB1通路的调控作用。研究发现：

Celastrol改善IgAN大鼠肾功能
通过检测24小时尿蛋白和血清指标（ALT、Scr等），证实Celastrol（0.5-1.0 mg/kg）显著降低蛋白尿（图1A），且免疫荧光显示其减少肾小球IgA沉积（图2A）。HE染色进一步表明，Celastrol可缓解系膜区增宽和毛细血管闭塞（图2C）。

靶向TGase-2/HMGB1通路
免疫组化和Western Blot显示，Celastrol显著抑制肾组织中TGase-2、HMGB1及其下游TLR4/MYD88的蛋白表达（图3A），并降低其mRNA水平（图3B）。体外实验中，Celastrol（0.3μM）或TGase-2基因沉默均能逆转algA1诱导的HMGB1/TLR4/MYD88上调（图4A-B），同时减少炎症因子（TNF-α、IL-6）和纤维化标志物FN的释放（图5）。

讨论与意义
该研究首次阐明Celastrol通过抑制TGase-2/HMGB1轴，阻断TLR4/MYD88介导的炎症级联反应，从而减轻IgAN肾损伤。这一发现不仅为雷公藤的临床应用提供了分子证据，还为开发靶向TGase-2的新型药物开辟了路径。未来研究可进一步探索TGase-2抑制剂与现有疗法的协同效应，推动IgAN的精准治疗。