莫诺拉韦在高风险COVID-19门诊患者中的真实世界疗效与安全性：一项前瞻性多中心监测研究

为解决COVID-19高危门诊患者缺乏有效二线治疗选择的问题，葡萄牙波尔图大学等机构研究人员开展了一项前瞻性多中心研究，评估莫诺拉韦(Molnupiravir)在真实世界中的疗效与安全性。结果显示，治疗29天内无死亡或住院病例，67%患者报告不良事件(AE)，其中50%与药物相关，主要为恶心(25%)和头晕(17%)。研究为莫诺拉韦的临床使用提供了重要循证依据，尽管该药已退市，但其数据对潜在抗病毒药物再开发具有参考价值。

　　

在COVID-19大流行期间，寻找高效低毒的抗病毒药物成为全球迫切需求。莫诺拉韦(Molnupiravir)作为RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，通过诱导病毒"错误灾难"机制抑制SARS-CoV-2复制，最初被寄予厚望。然而，随着欧洲药品管理局(EMA)因疗效证据不足(仅降低30%住院风险)否决其上市申请，该药的临床应用陷入争议。更关键的是，作为二线治疗药物，莫诺拉韦在真实世界中的安全性和有效性数据严重匮乏，特别是对高龄、肥胖等特殊人群的适用性尚未明确。

针对这一科学盲区，葡萄牙波尔图大学药学院等机构的研究团队开展了一项开创性研究。这项名为ESOA-19的多中心前瞻性队列研究，严格遵循ENCePP(欧洲药物流行病学与药物警戒中心网络)标准，对12例不符合一线治疗条件的高风险门诊患者进行为期3个月的监测。研究结果近期发表于《Pharmacological Reports》，为临床决策提供了关键证据。

研究采用前瞻性队列设计，通过结构化问卷和电子健康记录(EHR)双重数据采集。主要终点为治疗29天内的全因死亡率/住院率，次要终点包括不良事件(AE)发生率(采用MedDRA术语编码)和因果关系(WHO-UMC标准)。统计采用SPSS 29.0进行描述性分析，置信区间(CI)设为95%。

研究结果
患者基线特征
队列中67%为60岁以上老年人，58%有药物过敏史，50%曾有SARS-CoV-2感染。这种高危特征使研究结果更具临床参考价值。

有效性结果
至第29天随访时，全队列实现零死亡(0%;95%CI=[0,26])和零住院，所有患者均保持居家状态。这一结果优于MOVe-OUT试验6.8%的住院率，可能反映疫苗接种对治疗效果的协同作用。

安全性结果
67%患者报告≥1项AE(95%CI=[35,90])，中位发生时间为5天。50%的AE被判定与药物可能相关(95%CI=[21,79])，包括：

• 恶心(25%)：最早1天出现，1例持续90天
• 头晕(17%)：中位持续时间32.5天
• 苦味异常(17%)：可能与TAS2R1受体激活有关
  值得注意的是，9项AE未列入说明书，如吞咽困难、鼻塞等，凸显真实世界监测的价值。

讨论与结论
这项研究首次在葡萄牙真实世界环境中证实，莫诺拉韦可使高风险门诊患者实现零死亡/住院，为二线治疗选择提供重要循证依据。AE谱分析揭示，高龄和超重可能是药物相关AE的风险因素(中位年龄68 vs 42岁，p>0.05)，虽未达统计学意义，但具有临床警示价值。

尽管莫诺拉韦已退出市场，但研究仍具三重意义：

1. 为既往用药患者提供长期安全性数据
2. 其RdRp抑制机制对其他RNA病毒(如流感)具有借鉴价值
3. 建立的方法学框架可用于未来抗病毒药物监测

研究局限性包括样本量小(n=12)和无对照组，但通过严格的前瞻性设计和3个月超长随访，为特殊人群用药决策提供了不可替代的真实世界证据。这些发现不仅完善了COVID-19治疗体系，也为全球抗病毒药物研发策略提供了重要参考。