父母自身免疫性疾病对子代1型糖尿病的影响：HLA与非HLA多态性的部分解释机制

这篇研究通过芬兰全国性队列（FinRegistry）和基因组数据（FinnGen），首次系统评估了50种父母自身免疫病（AID）与子代1型糖尿病（T1D）的关联，发现15种AID（如乳糜泻CD、类风湿关节炎RA）显著增加子代T1D风险。创新性采用HLA多基因评分（PGS）和跨家系传递分析（pTDT），揭示HLA（如DR3-DQ2/DR4-DQ8）和非HLA变异共同介导疾病聚集性，并构建父母PGS模型预测子代风险（AUC=0.82）。研究为家族性自身免疫病共病机制提供了遗传学证据。

　　

研究背景

1型糖尿病（T1D）是以胰岛β细胞破坏为特征的自身免疫病（AID），其发病与人类白细胞抗原（HLA）和非HLA基因变异密切相关。既往研究表明，T1D常与其他AID（如乳糜泻CD、甲状腺功能减退HYPO）共病，但家族聚集性的遗传机制尚不明确。芬兰因其全球最高T1D发病率和高同质性人群，成为解析该问题的理想模型。

研究方法

研究整合芬兰全国健康登记系统（FinRegistry，720万人）和生物库基因组数据（FinnGen，47万人），构建240万家庭三重奏（父母-子代）。通过匹配病例-对照设计（14,571例T1D子代 vs. 43,713对照），分析26种父母AID与子代T1D的关联。随后采用HLA单倍型分析、氨基酸定位、多基因评分（PGS）和连锁不平衡回归（LDSC），分别评估HLA（如DRB1-72位点）和非HLA区域的贡献。创新性引入跨家系多基因传递 disequilibrium 检验（pTDT），在12,563基因型三重奏中量化变异传递偏倚。

关键发现

1. 流行病学关联：15种父母AID显著增加子代T1D风险，最强关联为父母T1D（OR=6.77）、CD（OR=2.14）和维生素B12缺乏性贫血（B12A，OR=1.76）。值得注意的是，父亲T1D传递率高于母亲（1.2% vs. 0.6%），与既往报道一致。

2. HLA共享机制：

   • 单倍型分析：T1D高风险单倍型DR3-DQ2和DR4-DQ8与CD、HYPO等AID显著共关联（p<10^?4），但DRB1-72位点氨基酸（如Lys72）在T1D与多发性硬化（MS）中呈现拮抗效应。
   • HLA PGS模型：HLA多基因评分对T1D预测效能最高（OR=5.33），其次为肾上腺皮质功能不全（OR=2.30）和RA（OR=2.10），而炎症性肠病（IBD）和MS呈负相关（OR=0.64-0.81）。

3. 非HLA遗传相关性：排除HLA区域后，T1D与HYPO（r_g=0.43）、B12A（r_g=0.48）等10种AID存在显著基因组相关性（p<0.05），提示跨疾病共有通路（如T细胞激活）。

4. 家系传递模式：

   • pTDT显示T1D、HYPO等疾病同时存在HLA和非HLA变异过度传递（如T1D HLA PGS β=1.23，非HLA PGS β=0.69）；
   • CD和银屑病仅HLA变异传递显著，而IBD和MS的HLA变异呈现欠传递（β=?0.38），印证HLA在疾病异质性中的核心作用。

临床转化价值