综述：微生物群塑造黏膜相关恒定T细胞生命轨迹的机制研究

这篇综述深入探讨了微生物群（Microbiota）通过核黄素代谢产物（如5-OP-RU）调控黏膜相关恒定T细胞（MAIT）的发育、功能及抗肿瘤免疫反应的核心机制。文章系统阐述了MAIT细胞依赖MHC-I相关分子（MR1）识别微生物代谢物的独特生物学特性，并提出了利用微生物"虫药"（bug-drug）策略增强MAIT细胞在黏膜癌症（如肝癌、结肠癌）中免疫治疗效果的创新思路，同时指出当前研究面临的挑战与未来方向。

　　

微生物群塑造MAIT细胞生命轨迹的奥秘

微生物群影响MAIT细胞的发育与功能

黏膜相关恒定T细胞（MAIT）是一类进化保守的先天样T细胞亚群，主要分布于肺、肝、皮肤和结肠等屏障组织。这类细胞通过MHC-I相关分子（MR1）识别细菌核黄素（维生素B₂）代谢途径衍生的抗原，如5-（2-氧代丙亚基氨基）-6-D-核糖胺尿嘧啶（5-OP-RU）。值得注意的是，微生物代谢物不仅能穿透上皮屏障参与MAIT细胞的胸腺发育，还显著影响其在癌症等多种病理条件下的功能状态。

无菌小鼠（GF）研究揭示，微生物群缺失会导致MAIT细胞数量锐减，而补充核黄素代谢产物5-OP-RU可特异性促进RORγt⁺ MAIT17亚群的胸腺扩增。实验证明，缺失核黄素合成酶RibD的大肠杆菌（△RibD）无法诱导MAIT细胞分化，而仅缺失下游酶RibE（△RibE）的菌株仍能支持其发育，这证实5-OP-RU是MAIT细胞成熟的关键分子。更引人注目的是，生命早期（小鼠出生后3周内）存在一个关键时间窗，此时微生物定植才能有效建立外周组织MAIT细胞库，成年后补充微生物则收效甚微。

微生物多样性调控MAIT细胞应答

MAIT细胞具有区分不同微生物菌群的能力。通过对47种微生物的系统筛选发现，拟杆菌门（Bacteroidetes）和变形菌门（Proteobacteria）能强烈激活MAIT细胞TCR，而放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）刺激作用较弱。这种选择性识别与微生物核黄素合成途径的完整性直接相关。例如，人类母乳中存在的Cloacibacterium normanense表现出最强的MAIT细胞激活能力，这为婴儿期微生物-免疫系统互作提供了新见解。

在病理状态下，微生物群失调（dysbiosis）会损害MAIT细胞功能。克罗恩病（Crohn's disease）、多发性硬化症（multiple sclerosis）等患者外周血MAIT细胞减少，但炎症部位却出现聚集现象。HIV感染者中MAIT细胞的持续耗竭，进一步凸显了微生物群-免疫轴在维持黏膜稳态中的核心地位。

MAIT细胞在肿瘤免疫中的双面角色

肿瘤微环境（TME）中MAIT细胞的功能呈现显著异质性。在肝癌（HCC）中，肿瘤浸润MAIT细胞高表达PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子，伴随IFN-γ和颗粒酶B（Granzyme B）分泌减少，与患者不良预后相关。然而，外源性5-OP-RU刺激可逆转这种衰竭表型，显著增强MAIT细胞对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的杀伤能力。三维类器官实验证实，经5-OP-RU激活的MAIT细胞能有效清除M2型TAM，重塑免疫抑制性微环境。

有趣的是，MAIT细胞与自然杀伤（NK）细胞的交互作用构成双重调控网络。基础状态下MAIT细胞可能抑制NK功能，但5-OP-RU刺激后，其分泌的IFN-γ可显著增强NK细胞抗肿瘤活性。这种动态平衡在B16F10黑色素瘤和E0771乳腺癌模型中均得到验证。

微生物"虫药"疗法的转化前景

基于微生物-MAIT细胞互作的治疗策略展现巨大潜力：

1. 工程菌改造：过表达核黄素合成途径的益生菌（如大肠杆菌）可定向增强MAIT细胞激活
2. 代谢物干预：5-OP-RU与CpG佐剂联用能系统扩增具有效应记忆表型（CD44⁺CD62L^-）的MAIT细胞
3. 联合免疫治疗：靶向MR1的CAR-MAIT细胞与PD-1阻断剂协同，已在临床前模型显示协同效应

当前挑战在于明确不同肿瘤类型（如结直肠癌中富集的具核梭菌Fusobacterium nucleatum）对MAIT细胞极化的特异性影响，以及解决工程菌体内定植效率等转化医学问题。未来研究需整合微生物组学与单细胞测序技术，揭示MAIT细胞在人体组织中的异质性分布规律，为精准免疫治疗提供新靶点。