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新冠（COVID-19）大流行背景下，HLA 基因与 SARS-CoV-2 感染关系不明。研究人员整合 419,234 名受试者的 HLA 基因型和新冠 PCR 检测数据开展研究。结果发现部分 HLA 等位基因及等位基因对与感染阳性率有关，且社会经济地位影响显著。该研究为揭示新冠感染机制提供依据。
新冠疫情给全球带来了巨大冲击，人们对新冠病毒（SARS-CoV-2）的研究不断深入。众多研究表明，年龄、性别、种族以及多种基础疾病等是感染新冠病毒、病情严重程度和死亡的风险因素 。然而，个体对新冠病毒的易感性和疾病严重程度存在显著差异，这使得研究人员将目光投向了宿主遗传学。人类白细胞抗原（HLA）区域的基因变异被认为可能影响多种传染病的易感性和严重程度，此前也有不少研究探索 HLA 基因与 SARS-CoV-2 感染的关系，但由于结果不一致、样本量小以及难以控制暴露风险等问题，始终无法得出确切结论。在这样的背景下，为了更准确地评估特定 HLA 等位基因是否与美国常见种族群体中新冠 PCR 检测阳性率的增减有关，同时控制暴露风险和其他重要混杂因素，来自美国多家研究机构的研究人员，包括 Laboratory Corporation of America 的 Stanley I. Letovsky、Xia Cao，University of California, San Francisco 的 Jill A. Hollenbach、Steven J. Mack 以及 NMDP 的 Martin Maiers 等开展了一项大规模研究。该研究成果发表在《Genes & Immunity》杂志上，为我们深入理解 HLA 基因与 SARS-CoV-2 感染的关系提供了重要依据。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在数据来源方面，整合了 NMDP 约 800 万患者的 HLA 基因型、ABO/Rh 结果和自我报告的种族信息，以及 Labcorp 约 2600 万患者在 2019 年 12 月 30 日至 2021 年 6 月 23 日期间的 SARS-CoV-2 PCR 检测结果和人口统计信息 。在基因分型技术上，采用基于靶向 PCR 的序列特异性寡核苷酸探针分型、Sanger 测序分型、短读长或长读长下一代测序（NGS）等方法确定 HLA 基因型 。同时，通过地址地理编码和相关 R 包计算，估计个体的暴露风险和社会经济地位（SES）。统计分析则运用了逻辑回归、Benjamini Hochberg（BH）校正等方法 。
研究结果主要通过以下几个方面呈现：
- 患者数据总结：经过筛选，最终用于 HLA 分析的队列包含 319,162 名患者，平均年龄 39.9 岁，女性占 68.3% ，欧洲裔（EUR）占比最多（71.7%），血型 O 最常见（45.5%），多数患者 Rh 阳性（85.7%），平均邻里剥夺指数（NDI）为 -0.56，SARS-CoV-2 总体阳性率为 9.8%。
- 基线分析：研究发现，在所有种族群体中，NDI 得分增加和暴露风险升高均与 SARS-CoV-2 阳性率增加显著相关 。在 EUR 种族群体中，男性感染风险显著增加；血型 O 在 EUR 群体中有保护作用，但在其他群体中未体现。
- 单等位基因分析：最初有 41 个单等位基因显示与 SARS-CoV-2 阳性率显著相关，但在控制暴露风险和 NDI 后，仅 8 个等位基因仍有显著关联 。例如，HLA-A68:01、-C01:02 等在某些种族群体中增加感染风险，而 HLA-B38:01、-C05:01 等则降低感染风险，不过在非洲裔美国人（AFA）群体中未发现显著关联的等位基因。
- 双等位基因分析：在 p2 组中发现了两个显著的等位基因对。在 EUR 组中，HLA-B38:01 和 HLA-DQB103:02 配对可显著降低感染风险；在亚洲和太平洋岛民（API）组中，HLA-DQB106:01 和 HLA-DRB108:03 配对也有类似效果，且这两个等位基因存在强连锁不平衡（LD）。
研究结论和讨论部分指出，该大规模研究强调了控制 SARS-CoV-2 暴露风险和社会经济地位的重要性。控制这些变量后，显著的候选风险修饰等位基因数量从 41 个减少到 8 个，这表明大多数常见的 HLA 变异对 SARS-CoV-2 感染风险影响不大 。同时，研究中部分结果与先前研究不一致，可能是由于未控制暴露风险和社会经济地位，以及研究规模、疾病表型分类、种族评估、等位基因研究和 HLA 基因分型方法等差异导致 。此外，HLA 分子在免疫反应中的生物学作用，以及病毒变异、疫苗接种等因素也可能影响研究结果。尽管存在局限性，但该研究为后续探索 HLA 基因在 SARS-CoV-2 感染中的作用奠定了基础，未来研究可进一步聚焦于 HLA 基因表达与感染的关系，有望为防控新冠疫情提供新的思路和方向。
